抑郁症患者工作记忆更新研究进展*

张晓宇 高慧敏 付 琳 陈 敏 翟金国

抑郁症患者常常伴有认知功能障碍，工作记忆作为基本认知功能的一种也存在功能损伤。其中工作记忆更新过程近些年来被人们所关注，但实验结论并不统一，可能与各种实验范式的不同、研究手段各异有关，而对工作记忆更新过程机制的了解将有助于对抑郁症的认识、诊断及治疗等，所以本文整理了近些年来不同研究方法对工作记忆更新过程的研究。

1 抑郁症与工作记忆

抑郁症是一种严重的情绪调节障碍，以显著而持久的情感低落为主要临床特征，常伴有与异常心理相应的认知和行为改变。最新流行病学调查显示我国抑郁症终生患病率为3.4%[1]，抑郁症给个人和家庭都带来巨大的痛苦和治疗负担，严重影响患者的日常生活。目前对抑郁症的诊断主要依靠临床表现，并无特异性的客观诊断指标。抑郁症患者通常伴有认知损害，有学者提出工作记忆损伤是抑郁症认知损害的一个重要标志[2]。

工作记忆由Baddeley在1974年提出，是一个容量有限的系统，用于加工及保持与当前任务相关的信息，通过连接感知、长期记忆和行动来支持人们的思维过程。由有限的注意能力控制系统—中央执行系统(Central Executive System，CE)和两个辅助存储系统—语音循环系统(Phonological Loop System，PL)和视觉空间画板系统(Visuospatial Sketchpad System)以及近些年增加的新的子系统—情绪缓冲区(Episodic Buffer , EB)组成。工作记忆是人们控制和操作思想的平台，是组织目标导向行为的基础[3]。

CE是工作记忆中最重要且最复杂的组成部分，对各子系统之间与长时记忆的联系，以及对注意资源的调控、目标冲突的解决和当前任务的完成等起着关键作用。Miyake A等[4]首次提出CE包含三个子过程，即抑制、转换和更新。Friedman NP等[5]认为相对于其他CE子过程，更新过程与高级认知活动之间关系最为密切。因为工作记忆容量有限，需要对已经存储的信息不断地移除和再接收，因此更新过程在工作记忆中扮演着重要的角色，并且是对存入工作记忆中的信息持续跟踪所必需的过程[6]。

抑郁症患者更新过程的损伤使其容易接触到消极的内容，并且难以阻止其侵入，更难将其及时排出去[7]。既往有研究[8]证实工作记忆损伤的严重程度与抑郁症患者症状严重程度呈正相关。所以阐明抑郁症患者工作记忆更新损伤对全面认识抑郁症病理中的工作记忆损伤有重要意义。本文总结了基于N-back实验、事件相关电位和脑成像方法探究抑郁症患者工作记忆更新损伤的研究进展，以期能够为抑郁症的诊断及病理机制研究提供一定依据。

2 基于N-back实验范式情绪识别研究结果

N-back实验范式是研究工作记忆更新损伤的经典范式。实验中将带有不同情绪状态的面部表情图片/情绪词语依次呈现给被试者，要求在每一个刺激呈现时做目标表情“一致性”判断，即判断当前呈现的表情是否与第N个试次前的表情(即目标项目)有一致的特征。多数实验均证实抑郁症患者工作记忆更新损伤，并使得患者很难将注意力从负性事件中摆脱出来，这也符合抑郁症的特征即病理性思维反刍。

Levens SM等[9]采用N-back任务范式对47例抑郁症患者进行测试，将138张来自NimStim的数字灰度图像面部表情(高兴、悲伤、中性表情)作为刺激源依次呈现。结果显示患者组与对照组在正确率方面比较差异没有统计学意义，但患者组明显不容易从工作记忆中移除悲伤刺激，而能更快地移除高兴刺激，并且这两个过程在抑郁发作以后持续存在，使得抑郁症患者更难缓解悲伤的情绪，这种脱离消极内容和保持积极内容能力的下降代表了一种被破坏的特征性的适应性情绪调节认知风格。倾向于保持悲伤的内容和更快脱离快乐的内容可能是一个增加抑郁复发的稳定的风险因素。

在一项2-back实验[10]中，同样证实抑郁症患者对负性情绪识别更好更快，表现出更高的目标识别率和目标觉察能力。研究者还认为在N-back实验过程中，人们会不断地重复更新过程维持工作记忆正常运转，而在实验过程中患者更为关注的表情会在实验结果中更明显地展现出来(对负性情绪的持续关注)，说明负性情绪对患者具有更高的影响效价。有学者[11]进一步研究了处于康复期的抑郁症患者，虽然处于康复期的患者较抑郁发作期的患者行为模式上有改善，但改善后仍较对照组重复测试后的表现差。即使处于康复期，抑郁症患者的工作记忆仍然存在缺陷，这可能是导致复发的原因之一。

但目前基于N-back实验研究结果也并不一致。Fitzgerald PB等[12]并未发现抑郁症患者与健康对照在N-back实验中行为上存在明显差异，而是在脑成像结果上相比于健康对照组有更大程度的前额叶和扣带回皮层激活，表明抑郁症患者为了能与正常人一样在实验任务上有相同表现而消耗更多的认知资源，间接证明抑郁症患者在工作记忆上存在损伤。Levens SM[13]认为抑郁症患者在更新工作记忆中的积极和消极内容方面都存在困难。

3 基于事件相关电位研究结果

事件相关电位是一种从头皮表面记录的电位变化，与刺激事件相关的电位变化反映不同认知过程，并与认知过程呈高度“锁时”关系。N-back任务主要涉及编码、匹配与维持三个认知过程。根据以往研究结果，事件相关电位的三个组成部分可能分别反映了N-back的三个认知过程—P1与注意力参与和视觉刺激的快速编码有关，其振幅程度反映了编码过程；P2反映了自上而下的编码过程，记录感觉端的输入与数据的存储；LPP与记忆系统中信息的持续处理和保持(保留)有关。通过对比P1、P2、LPP等事件相关电位的变化，可以进一步了解抑郁症患者工作记忆过程中哪一阶段存在损伤。

Zhang D等[14]将N-back任务与事件相关电位技术相结合，企图明确抑郁症患者工作记忆损伤具体源于哪一阶段。其采用2-back任务，材料选取三种情绪词语(积极、消极、中性)，结果发现：抑郁症患者在对积极性词语认知模式上存在缺陷，这与以往多数N-back实验结果一致；在积极性词语上抑郁症患者P1振幅较对照组降低，说明在认知早期编码过程对积极性词语的注意较少；在三种情绪词语状态下P2及LPP振幅都比对照组高，提示抑郁症患者工作记忆更新过程中在匹配过程消耗过多的认知资源以及维持阶段持续的注意力分配和对情绪刺激的持续处理，LPP振幅增高也说明抑郁症患者过度努力维持积极性情绪。早期编码对积极性情绪注意力降低，同时对记忆编码期的匹配和维持期的效能降低，导致抑郁症患者工作记忆更新能力缺陷。

P1反映在接受刺激后对情绪刺激的快速处理，其振幅的增高也被解释为抑郁症患者对负性刺激的“放大”效应。抑郁症患者在工作记忆早期编码过程对消极刺激有过度的关注，而在健康人中对积极和消极刺激所产生的P1并无差异[15]。对患有慢性疼痛疾病的成年人进行的研究发现，P1对疼痛相关词汇有明显的情绪调节[16]，显然P1对抑郁症并非是特异性指标，只能初步认为在处理情感相关的词汇/面部表情刺激早期可能引起不同的事件相关电位反应。尽管如此也有证据[17]表明抑郁症患者在消极信息刺激后，P1的振幅越高患者的自我评价越差。

LPP是在接受刺激后出现在顶叶的波形，在信息处理的早期和晚期有功能性重叠，正常人在工作记忆中对积极性词汇表现出更强的早期LPP振幅，而抑郁症患者对消极词汇表现出更强的早期LPP振幅[18]。也有报道[19]认为健康对照和患有抑郁症的成年人对积极性刺激在额中央区域均表现出更大的LPP晚期振幅，表明抑郁症个体可能对消极刺激没有异于健康人的反应。一项对青少年抑郁症患者工作记忆研究[20]中，未发现P2在健康对照和抑郁症青少年中存在差异，而Shestyuk AY等[18]在对健康对照和抑郁症成年人给予消极刺激后，他们的P2振幅存在明显不同，抑郁症患者给予消极刺激后P2振幅明显增高，但并未在P1上发现健康对照与抑郁症患者的差异。有一种可能性是，与更新过程相关的神经活动存在与年龄相关的差异[21]。

4 基于影像学研究结果

随着对抑郁症工作记忆的研究深入，脑成像这一重要的研究方法得到越来越多人关注。功能性神经影像是在进行神经认知功能测试的同时，对脑代谢情况和局部脑血流及神经生化进行动态观察的研究方式，包括近红外光谱成像(fNIRS)、功能性磁共振(fMRI)等。

根据既往研究[22]，工作记忆激活的脑区主要集中在大脑前额叶、顶叶的辅助运动区、前扣带回皮层和网状激活系统，大脑前额叶功能包括对记忆信息的注意、抑制、管理与整合。背外侧前额叶(DLPFC)损伤会导致患者工作记忆能力缺陷，Schicktanz N等[23]采用经颅磁刺激抑郁症患者左侧DLPFC导致患者在2-back实验中表现出更差的实验成绩，这种影响大约持续15 min，也取决于记忆负荷的程度。在缓解期的患者DLPFC同样存在功能异常，工作记忆负荷较高的情况下呈现消极情绪刺激时，抑郁症患者左侧DLPFC(BA9/46)活动明显大于对照组；呈现积极情绪刺激时，右侧DLPFC和左侧腹外侧前额叶皮质(VLPFC)活动显著小于对照组[24]。

fMRI研究[25]发现工作记忆损伤通常伴有背侧纹状体和前扣带回的功能变化，抑郁症患者中前扣带回皮层的激活与消极刺激有关，在正常人群中却有相反的表现，前扣带回皮层的激活更多出现在对积极性刺激出现时，前扣带回皮层功能异常可能是抑郁症患者工作记忆损伤的基础。Foland-Ross LC等[26]发现抑郁症患者在将负性词汇从工作记忆中移除时，背侧前扣带回、顶叶和双侧脑岛被显著激活，作者认为正是这些脑区异常激活导致患者难以将负性刺激从工作记忆中移除，从而占用了更多资源。还有研究[27，28]发现：抑郁症组双侧额叶、扣带回前部、扣带回压部、胼胝体膝部和压部部分各向异性值与健康对照组相比显著下降,抑郁症患者存在白质区域神经纤维的异常,这可能是抑郁症患者工作记忆损害的神经病理学基础之一。

Pu S等[29]基于fNRIS发现，与健康对照相比，抑郁症患者执行工作记忆任务时，外侧前额叶和颞叶皮层区域的血液动力学反应更小，且任务表现更差。而León-Domínguez U等[30]发现抑郁症患者在执行工作记忆任务时伴有左侧前额叶的激活，将N-back实验改良后发现与传统实验结果一样，两种实验方法均激活了相同的左侧前额叶皮层，且改良后的N-back实验左侧DLPFC的激活程度更强，说明改良后N-back实验使中央执行系统有更多的参与，从而增加了左侧DLPFC和左额叶的氧合蛋白。导致实验结果并不统一的其中一种原因可能是实验任务本身对被试者认知要求程度存在差异。

5 展望

目前国内外相关研究发现抑郁症患者存在工作记忆更新损害，脑成像研究也证实相关脑区存在功能异常，然而，工作记忆更新损害的脑机制仍无法明确。其一种原因可能是各种实验的种类繁多、研究手段不同，没有发现一致的抑郁症患者工作记忆更新损伤的特征性指标。并且依靠患者实验表现及临床认知功能测试来推测患者工作记忆更新损伤机制，其与认知功能损伤之间的关系仍存在很大差距，所以工作记忆更新损伤与抑郁症状之间的联系目前仍是推测阶段。但随着研究技术的发展，如fRNIS、fMRI、事件相关电位等，可以为更深入地研究工作记忆更新损伤机制提供研究方式和技术的支持，从而建立能够客观评价抑郁症患者工作记忆更新损伤和认知损伤的检查方法，以及发现具有特异性的指标来帮助诊断与治疗。