萝卜硫素在精神科的应用研究进展*

刘 敏 翟金国 许 静 吴仁容 赵靖平

萝卜硫素(Sulforaphane，SFN)，化学名为1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷，是一种异硫氰酸盐，由植物体内黑芥子酶水解硫代葡萄糖苷(Glucoraphanin，GF)生成，在西兰花、芥蓝、北方圆红萝卜等十字花科植物中含量较丰富，是目前在蔬菜中发现的抗癌效果最好的植物活性物质，作为食品、膳食补充剂被广泛食用[1]。SFN作为常见的抗氧化剂，目前研究最广泛的是其抗癌特性，其次是改善II型糖尿病患者的血糖水平，还具有神经营养作用以及表观遗传调节作用等。近年来，越来越多的研究表明，SFN在精神障碍的治疗与预防中发挥重要作用，为精神障碍的治疗与预防提供了新的思路。本文对SFN在精神科应用相关文献进行综述。

1 SFN的作用机制

以线粒体为主要靶目标的氧化应激过程与很多疾病有关，如脑、心脏、肝脏相关疾病，氧化应激可损伤线粒体DNA、蛋白质和脂质等，引起线粒体谷胱甘肽缺失等反应[2]，可能导致神经元、突触等破坏，影响认知功能，导致精神症状等。有不少研究[3～5]表明，首发、未用药和慢性精神分裂症患者外周血中促氧化物如一氧化氮、脂质过氧化产物、丙二醛等水平升高，而抗氧化物水平降低，包括总抗氧化水平、谷胱甘肽(Glutathione，GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)等水平降低。也有研究[5]结果显示，首发精神分裂症患者外周血中GSH水平与患者的执行功能呈正相关，氧化应激损伤与精神分裂症患者阴性症状的严重程度密切相关[6，7]。这表明，氧化应激可能是精神分裂症病理机制之一。SFN作为一种抗氧化剂，具有抗氧化应激作用，可诱导II相解毒酶的活性，如SOD、血红素氧合酶-1和醌氧化还原酶-1(QuinoneOxidoreductase-1，NQO-1)等，同时能够抑制有毒化合物I相解毒酶[2]。有证据[8]表明，SFN能够保护大鼠成肌细胞氧化应激和细胞凋亡。动物实验[9]结果证实，SFN通过抗氧化作用，改善小鼠的脉冲前抑制缺陷和过度运动，并对苯环己哌啶(Phencyclidine，PCP)导致的小鼠认知功能障碍具有治疗和预防作用。由此推断，SFN也有可能改善精神分裂症等精神障碍患者的认知功能障碍。SFN的抗癌作用也与抗氧化应激过程有关。

SFN具有抗炎作用已经得到广泛证实。SFN的抗炎活性主要源于抑制核因子kB(NF-kB)通路，导致NF-kB表达和IkB磷酸化水平降低，环氧化酶、一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(Interleukin-6，IL-6)等水平降低[2]。最近的研究[10]表明，SFN通过抑制纹状体丝裂原激活蛋白激酶和NF-kB通路，减少细胞凋亡，降低小胶质细胞活化水平和促炎症因子表达水平，从而改善动物模型小鼠神经功能障碍。研究[11]还发现，无论动物细胞培养，还是人体体外试验，SFN均可抑制脂多糖(Lipopolysacchride，LPS)引起的炎症因子分泌，如IL-6、TNF-α、白细胞介素β等。

为数不多的研究[12～14]发现，SFN还具有表观遗传调节作用。SFN能够抑制组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase, HDAC)，HDAC能够介导蛋白去乙酰化过程。SFN可通过抑制HDAC活性增加阿尔茨海默病小鼠模型神经元脑源性神经营养因子表达[15]，因此SFN对神经退行性病变、精神分裂症患者的认知功能障碍、阴性症状，孤独症谱系障碍等疾病都有可能产生疗效。HDAC抑制剂单用或与其他药物联合使用可作为一种新的临床治疗手段，有待开展进一步研究证实其疗效。此外，有报道表明SFN具有增强神经元可塑性的作用[16]。

2 SFN在精神科的临床应用

2.1 精神分裂症的辅助治疗 精神分裂症阴性症状与认知缺陷的病理机制仍不清楚，治疗仍是临床难题[2，17]。在一项正电子发射断层成像研究中，精神分裂症患者和有亚临床症状的精神病超高危人群的大脑中存在明显的小胶质细胞异常活化，进而产生炎性细胞因子，提示炎症可能参与精神分裂症的病理生理过程[18]。在一项荟萃分析中，与健康对照组相比，精神分裂症患者的一氧化氮和脂质过氧化物水平升高，而SOD活性显著降低[19]。过氧化会导致线粒体功能紊乱，从而使精神分裂症患者出现一系列的认知障碍，这表明氧化应激可能在精神分裂症的发病机制中发挥作用。尽管精神分裂症的确切病理生理学机制尚不明确，但是氧化应激、炎症都被认为对精神分裂症的病理生理学有贡献。而SFN可以通过抗氧化应激、抗炎等作用来改善精神分裂症的阴性症状及认知缺陷。因此，SFN作为一种潜在的新型“药物”，目前正在研究将其用于精神分裂症的辅助治疗。

Matsuura A等[20]将母体免疫激活(Maternal Immune Activation ,MIA)后精神分裂症样小鼠幼年后代随机分为两组，与安慰剂对照组相比，连续4周服用含0.1%GF食物颗粒的小鼠后代在新的物体识别试验保留期的探索偏好及大脑内侧前额叶皮层(medial Prefrontal Cortex，mPFC)前膜区中的细小烧伤蛋白-免疫反应性(PV-Immunoreactivity ,PV-IR)得到显著升高。这表明在MIA后小鼠后代的幼年期和青少年期，摄入0.1%的GF食物颗粒可预防MIA后小鼠后代青少年阶段的认知缺陷和mPFC的PV-IR免疫反应丧失。综上所述，在青少年时期早期使用富含GF的食物可能对精神分裂症等存在认知障碍的精神疾病有预防和治疗作用。此外研究还发现MIA后小鼠幼年后代海马中胞质接头蛋白(Kelch-like epichlorohydrin associated protein-1，Keap1)和核转录因子E2相关因子-2(Nuclear factor erythroid-2 related factor-2，Nrf2)基因的异常表达，这提示海马中Keap1-Nrf2系统的异常可能在MIA后小鼠幼年后代的认知缺陷中起作用[20]。

最近一项由PCP诱导的精神分裂症样小鼠动物模型实验[9]表明：首先，SFN预处理可以显著减轻小鼠的认知缺陷以及对海马CA3和齿状回这两个区域的8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-oxo-dG，DNA氧化损伤的标志物)阳性细胞的增加与PV阳性细胞减少有明显的保护作用，提示青少年期小鼠摄入SFN对PCP诱导的认知障碍和氧化应激有保护作用；其次，随后亚慢性给药SFN可改善PCP诱发的小鼠认知功能障碍，提示SFN可改善精神分裂症患者的认知功能障碍。因此，SFN可能对精神分裂症患者的认知障碍的辅助治疗有预防或治疗作用。此外，有研究者[16]发现：SFN预处理显著降低了应激小鼠海马CA3、齿状回和前额叶皮层中Keap1和Nrf2的水平，而Nrf2基因敲除小鼠血清促炎细胞因子水平高于野生型小鼠，这表明SFN可能通过激活Keap1-Nrf2系统降低促炎症因子的表达水平来发挥其抗炎作用。这表明Keap1-Nrf2途径可能在精神分裂症的病理生理中起重要作用。因此，SFN作为Nrf2转录因子，可以通过作用于Keap1-Nrf2途径来发挥抗氧化应激与抗炎作用进而用于预防与改善精神分裂症认知障碍的辅助治疗。

最近的一项荟萃分析显示，抗氧化剂GSH的合成和代谢异常在精神分裂症的病理生理中可能发挥作用[21]。GSH是亲核清除剂和酶促抗氧化剂，通过作用于氧化还原调节位点来发挥抗氧化应激作用[21]。在一项小鼠体内外实验[22]中显示：与SFN代谢产物芥酸相比，SFN诱导的早期神经元适应性机制的激活程度更高，特别是活性核Nrf2蛋白的活化和GSH的增加，从而保护神经元组织免受凋亡。

一项探讨SFN改善精神分裂症患者认知缺陷的临床试验[23]显示：10例门诊精神分裂症患者每日服用3次SFN(共计30 mg/d)，连续服用8周，共计7例患者完成试验，与基线数据相比，经过8周治疗的患者的单卡学习任务准确度部分的平均得分从0.88分增加到0.95分(Wilcoxon符号秩检验，P=0.043)。这表明，SFN有可能改善精神分裂症患者的认知功能，但仍需要进一步的研究。

2.2 抑郁焦虑障碍 尽管抑郁症的病理生理学机制尚不明确，但越来越多的证据表明炎症在抑郁症的病理生理过程中起着重要作用[16，24]。最近几项荟萃分析显示，与健康对照组相比，未进行药物治疗的抑郁症患者血液中的促炎细胞因子(如TNF-α，IL-6等)水平更高[25，26]。此外，一项动物实验显示，具有抑郁症样表型的小鼠具有更高水平的促炎细胞因子[16]。因此，炎症可能与抑郁症的发展有关，抗炎药可改善抑郁症患者的症状[16，27]。SFN作为一种Nrf2转录因子激活剂，具有抗炎活性，可通过Keap1-Nrf2系统在抑郁症的炎症中起关键作用，进而发挥其改善抑郁症患者的抑郁和焦虑障碍的作用。

Wu S等[1]的一项动物实验中，连续14 d每天重复静脉注射SFN(10 mg/kg)可以显著减少小鼠在急性应激反应中强迫游泳实验(Forced Swimming Test ,FST)、悬尾实验(Tail Suspension Test ,TST)的静止时间和新颖性抑制喂养试验中的摄食潜伏期，增加野外试验中心区的摄食潜伏期，这提示反复注射SFN对急性应激小鼠有抗抑郁和抗焦虑作用。其次，在慢性轻度应激(Chronic Mild Stress ,CMS)小鼠模型中，反复注射SFN与氟西汀可以显著增加CMS小鼠的蔗糖偏好实验的蔗糖偏好，并增加了CMS小鼠FST与TST的静止时间，这提示反复注射SFN与氟西汀能够逆转CMS小鼠的抗抑郁和抗焦虑行为。此外，研究还发现反复注射SFN可降低CMS小鼠血清中皮质酮、促肾上腺皮质激素、IL-6、TNF-α水平，这提示反复给药SFN可抑制CMS小鼠下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)轴的过度活动和炎症反应。综上所述，SFN在应激性抑郁小鼠模型中具有抗抑郁和抗焦虑样活性，其可能通过抑制HPA轴和应激炎性反应来发挥其作用[1]。SFN具有与临床上广泛应用的经典抗抑郁药物氟西汀相当的抗抑郁和抗焦虑作用，可能为抑郁症的治疗提供一种新方向。

一项探讨SFN对LPS诱导小鼠抑郁样行为的预防作用的实验[28]，结果显示，在幼年和青少年期饮食中摄入0.1%的GF可以预防LPS诱导的抑郁样行为的发生。这表明补充富含SFN的十字花科蔬菜植物，如西兰花芽，很可能可以预防人类炎症性相关抑郁症的发病。Yao W等[16]的研究结果表明，Keap1-Nrf2系统在抑郁症的病理生理过程中起着关键作用，同时也表明在青少年发育过程中摄入0.1%的GF颗粒可能会增强成年期的应激恢复能力。

目前SFN也正在被开发用于治疗慢性疼痛相关焦虑和抑郁。一项临床试验[27]结果表明：在患有坐骨神经慢性收缩引起的神经病理性疼痛的C57BL/6小鼠中，反复腹腔注射SFN除了能抑制神经病理性疼痛相关的伤害性反应外，在术后28 d还可减轻与持续性神经病理性疼痛相关的焦虑和抑郁样行为，以及改善吗啡的抗超敏作用。总之，这些结果提示SFN可能是治疗慢性疼痛相关焦虑和抑郁的新靶点。综上所述，SFN具有抗抑郁、抗焦虑作用，可能为抑郁焦虑障碍的预防与治疗提供一种新可能。

2.3 孤独症谱系障碍 最近评价SFN对年轻男性(13～27岁)中重度孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)神经治疗作用的一项随机、双盲、安慰剂对照研究[29]中，29例ASD患者每天口服50～150 μmol剂量的SFN为期18周，随后4周不进行治疗，与15例安慰剂受试者相比，其行为评定量表、社会反应性量表和临床整体印象改善量表较服用安慰剂的患者评分显著降低。其中，在临床整体印象改善量表中，接受SFN的受试者在社交、异常行为和言语交流方面有显著改善。在停止使用SFN后，所有量表的总分均上升至预处理水平，而社交、异常行为和言语交流方面的显著改善在停止治疗后也有所倒退。

在另一项针对ASD患者为期18周的随机、双盲、安慰剂对照研究[30]中，26例随机接受SFN治疗，14例接受安慰剂治疗。结果显示，在整个研究过程中，服用SFN的26例受试者中，有17例(约65%)ASD症状(如社会交往、异常行为和言语交际等)显著改善，其中大多数在终止干预4周后恢复到基线水平。而服用安慰剂的患者未见明显变化。以上表明，SFN作为一种安全有效的替代性神经治疗成分，能显著改善社会交往能力、异常行为和言语交流，并减轻了一些ASD症状，如易怒和运动刻板印象[29，30]。因此，SFN为ASD患者的治疗提供了一种新希望。

2.4 阿尔茨海默病 SFN也被应用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)的治疗研究。Zhang R等[31]在一项探讨SFN对AD小鼠的神经保护作用的研究中显示，SFN能明显改善小鼠Morris水迷宫和野外实验中的空间认知障碍和运动能力下降，以及可显著减少AD小鼠淀粉样蛋白b(Amyloid b，Ab)免疫活性斑块的增加。这表明SFN可能在AD进展中改善神经行为缺陷、保护大脑免受Ab沉积和过氧化应激。综上所述，SFN作为一种很有前途的具有神经保护特性的植物化学物质，可能在AD的治疗方面发挥重要作用。

2.5 其他应用研究 SFN也被用来预防与治疗抗精神病药物(Antipsychotic Drugs，APs)的氧化应激所引起的不良反应[32]。目前有一项针对SFN对APs诱导的多巴胺能神经母细胞瘤细胞氧化应激的保护作用的研究[32]，结果表明，SFN对多巴胺能神经母细胞瘤细胞的保护作用似乎是通过提高GSH水平和诱导NQO-1活性，并清除亲电醌和自由基氧来介导的，这表明SFN保护细胞免受APs的毒性。基于这些考虑，SFN可能是一种潜在的具有神经保护特性的天然化合物，在预防和治疗APs的不良反应方面具有潜在作用[32]。一项研究[33]表明，SFN通过抑制HDAC和增加组蛋白乙酰化来阻止乙醇诱导的细胞凋亡，从而防止胎儿酒精综合征的发生，这表明SFN可能通过表观遗传调控抗凋亡基因的表达来防止胎儿酒精综合征的发生。此外，SFN可通过激活多巴胺能神经元中的Nrf2转录因子来增加GSH，所以这可能是帕金森病的一种有前途的神经保护策略[22]。

3 小结

SFN作为一种Nrf2转录因子，通过多种作用机制发挥抗氧化、抗炎、神经保护等作用，在治疗和预防精神障碍方面具有一定的有效性，尤其是在改善患者的认知功能方面具有潜在作用。其还具有口服安全性，暂无不良反应报告，以及静脉注射能穿透血脑屏障等优点。SFN作为精神障碍治疗和预防潜在的辅助手段，应在未来得到充分的研究。