探讨生物等效性临床试验中研究护士的职责及作用

章秀锦, 李尾莲, 郑淑芬, 许安有

(厦门大学附属第一医院杏林分院 1. BE/I期临床研究中心; 2. 护理部, 福建 厦门, 361022)

研究护士 (Study nurse/ Research nurse)是指参与临床试验研究的护理人员。这个角色起源于美国，发展至今已有近40年的时间，研究护士在某种程度上可以独立参与到临床试验的协调管理和组织执行中，在医院临床试验中发挥着重要作用。药物临床试验是新药上市前必经的关键环节，医院开展药物临床试验有利于促进循证医学研究的发展、规范伦理工作、培养医务人员严谨的工作作风、促进药物不良反应监测和药物警戒学工作的开展[1]。

自“7.22风暴”以来，国内仿制药一致性评价工作快速开展，促使我国临床机构快速发展壮大，加上国家对于临床试验实施“四个最严”的标准，这也对研究机构以及研究人员提出更高的要求。在生物等效性试验临床研究过程中，研究护士承担着大部分的临床操作工作，其素质及技术水平的高低，将直接影响一个试验质量的好坏。而在生物等效性研究中试验管控和受试者权益作为研究的关键点备受关注，这其中主要是因为大多数参与生物等效性试验的受试者均为健康人群，他们有别于患者，而且作为比较性研究，对于条件有很强的依赖性，需要保证研究过程条件的稳定。生物等效性研究中涉及的所有研究药物都是已经上市品种，其风险情况基本上是透明的，从这个角度考虑，此类研究又具备了一定的可计划性。

作为生物等效性试验操作主体，研究护士只有具备更强的技术水平及临场应变能力，方可确保试验的顺利开展。另外，我国现行的药物临床试验质量管理规范(GCP)中对于研究护士并未有明确的职责描述，这也就致使研究护士的职责成为各方探讨的一个焦点。为保障药物临床试验的顺利开展以及受试者的安全，需要进一步明确研究护士在药物临床试验过程中的职责和作用，并针对不同类型药物的临床试验做出相应的风险管理和执行管控。

1 生物等效性试验以及研究护士的基本

定位

生物等效性(BE)是指在相似的试验条件及合理试验设计前提下，给予相同剂量的药物等效体或替代体，其活性成分或活性基团在药物作用部位的吸收速度和程度不存在显著差异[2]。生物等效性的作用是证实等量同种药物的2种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的2种制剂时具有相同的有效性和安全性[3]。

生物等效性试验是仿制药一致性评价的金标准，是评价仿制药安全有效最重要的步骤。生物等效性试验是一项复杂、精细、环环相扣的工程，因此每一环都至关重要，其执行流程见图1。

随着我国GCP的日益完善，对研究护士在临床试验中的要求也在不断提升，成为一名合格的研究护士要具备丰厚的知识、能力和技术储备[4]，如护理相关知识、GCP知识、沟通及协作技巧、专业技术能力及解决问题能力等。研究护士作为药物临床试验的重要组成部分，从材料准备到试验总结整个过程中都承担着相当大的一部分工作，从实际执行看来，研究护士是整个试验执行的“轴心”，一方面与研究者紧密的协作，另一方面服务并指导着受试者。在国家对临床试验提出高要求的现今，研究护士的工作已经不仅仅局限于简单地给药、样本采集、试验记录，过往的兼职型研究护士也越来越无法满足当前药物临床试验的质量要求，“多面手”型的研究护士已经成了当今药物临床试验环境下的必备条件。

2 生物等效性研究各阶段工作内容及关

注重点

在整个临床试验从机构立项到最终总结过程中，研究护士参与了涉及临床执行相关内容的所有环节，在每个环节中均起着重要的作用。基于我国对于临床试验的监管力度越来越强，研究护士对临床研究整个过程的理解也应当越来越深刻，除了在责任心方面需要提升以外，意识也要从原来的“知其然”慢慢成长为“知其然，且知其所以然”，这样才能从根本上提高临床研究的质量。研究护士水平的提升，一方面体现在对于整体工作职责的熟悉，另一方面也体现在临床研究过程中的专业性。

2.1 参与方案讨论

高水平的药物临床试验质量必源于良好的试验设计，基于规范的试验实施和各方职责的履行落实[5]。“良好的质量并非源于监管，而是源于设计”，方案讨论作为试验设计的发起点，对整体设计的质量而言，至关重要。

药物临床试验最主要的是方案的设计，方案设计内容涵盖医学、伦理、统计和试验管理等方面[6]，需要多方参与，共同制定。很多情况下，研究者把所有的关注点都放在保障最终方案的科学及伦理性上，而忽略了可行性的考虑，这样容易造成“不可执行的完美方案”的局面。而对于可行性方面的考虑，研究护士有重要的发言权，因为研究护士的工作涵盖研究的各个环节，而且其是执行的主体，非常清楚试验的每个环节在何种条件下才具备可行性以及在某种设计条件下可能产生的后果，所以研究护士在参与方案讨论过程中，应根据研究医生、检测人员、统计分析师等研究人员设定的试验参数，评估每个环节的可行性，一旦发现可能存在执行风险的地方，应当立刻提出，并寻求解决方案。另外，在方案讨论过程中，研究护士要初步明确试验受试者人群以及药物的基本特征，便于为后续工作的开展做好规划。

2.2 试验前准备

2.2.1 物资的准备

“巧妇难为无米之炊”，做好前期物资的充分准备是试验顺利开展的前提。物资主要指试验过程中需要用到的仪器设备、耗材及相关记录表格，包括同步时钟、体温计、血压计、心电图机、尿检试剂盒、留置针、采血管、封管液等。研究护士在执行前需要确保试验过程中所需要用到的设备耗材均准备就绪，一般通过建立核对清单并由专人在试验前完成核对，核对的主要内容包括物资是否在效期内且数量充足、仪器设备是否在校准期内且运行正常、需要用到的表格是否已经打印。在物资的准备过程中一旦发生任何异常，应立即与主要研究者、申办方或其他专门协调人员进行沟通解决。

2.2.2 药品的管理

在药物临床试验过程中，研究药物的管理是试验过程中的重要组成部分，该环节的任何疏忽都可能直接影响到试验的结果。药品管理包括接收、保存、发放和使用、归还和销毁4个环节。研究护士主要负责接收、使用和归还。

2.2.2.1 药品的接收： 大多数情况下，药品的接收部分由药品管理员完成，有时也由研究护士接收。药物的接收实际上包括2个动作：验收和交接入库。药品到达中心后，验收过程中需要注意：①核对所接收药物的信息是否与研究方案一致，需确认的信息包括名称、剂型、剂量、规格、批号、有效期、数量、贮存条件、包装与标签、药物检验报告及试验用药物运货单等；②核对药品包装有无损坏，是否完整；③查看随药品运送的温湿度记录仪，核对运送过程中的温湿度是否符合要求，导出或打印留存相关记录，对不符合条件的药品应拒收；④需要特殊保存条件的药物应在满足其保存条件的场所进行验收，以保证药品的稳定。所有相关信息确认无误后完成验收，将验收合格的药物交接入库，并做好交接记录。

2.2.2.2 药品的使用和归还： 试验给药当天，研究护士提前与项目药师进行沟通，明确药品领取及归还时间。研究护士拿到药品后，应对药品进行必要核对：①核对药品数量；②核对药品信息是否与随机表一致；③核对药品状态(是否损坏)。给药完成后，研究护士需要将剩余药品归还药品管理员。不论是领用还是归还，均要做好记录。

2.3 试验启动

所有准备工作就绪后，项目管理人员组织召开试验启动会。启动会上主要研究者对所有人员进行培训及授权，确保其熟悉试验方案、研究者手册内容、试验药物的相关知识和操作，严格遵循法规及方案的要求，避免出现研究者一人包办、分工不合理、培训不合格等情况的发生。在这个过程中，研究护士需要关注3个方面：①确认项目研究者文件夹的内容是否与中心标准操作流程中所要求的一致：主要研究者及研究者的简历、主要研究者签署的声明、临床试验协议、实验室资质证明、伦理批准文件及有效的参考值范围等相关资料。②明确自身在试验过程中被主要研究者授予的工作内容，特别注意不要出现越权的操作，如代替医生做医学判定、擅自对受试者进行医学治疗等。③在接收方案培训的过程中，重点关注试验执行条件及药品的安全性信息。一方面了解试验的执行细节和管控要点；另一方面，根据药品已知的安全性信息，做好相应的风险防范措施，确保试验的顺利开展。

2.4 受试者招募

启动会结束以后，研究护士要尽快完成所有试验相关文件的收集，同时将工作的重心相应转移到受试者的招募过程中。受试者招募的过程需要时刻恪守伦理的准则，一般招募可以通过3个途径开展：伦理批准的招募广告、他人推荐及第三方招募公司。无论是何种招募形式，研究护士都将作为重要的协调人员在整个招募过程中起到重要的作用。成功招募受试者得益于有效的招募过程，其关键的环节是在招募过程中对潜在受试者进行充分的告知及教育，而研究护士在招募过程中的协调作用最为重要[7]。研究护士需在临床试验开展前，充分理解临床研究方案内容，确保完成相关培训，同时具备一定的专业知识，能够解答受试者提出的一般性问题。对于一些更为专业的医学问题，还应该协调医生向受试者解答。另外，研究护士还要做到凡事需要更多地从受试者的角度去思考，切实保障其利益。在生物等效性研究中，研究护士还应该协助建立受试者数据库，以便对受试者进行管理。

2.5 受试者筛选

2.5.1 知情同意

药物临床试验涉及受试者的生命权、健康权、身体权、隐私权、知情同意权、治疗权、补偿权等，而尊重和维护这些权利的重要方式就是取得受试者的知情同意，这是临床试验中保障受试者权益的主要措施，代表受试者的核心利益[8]。目前在国内的多数研究中心，参与研究的医生普遍承担着教育、科研及门诊的多重任务，所以向受试者详细介绍目标试验则需要由护士承担。知情同意是一个沟通交流及健康教育的过程，任何一项临床试验，有效的知情同意是保障其顺利开展的关键，也是受试者进入研究中心后需要完成的第一件事。

在生物等效性试验中，所涉及的目标药物均是已经上市多年的临床药物，研究者对药物的基本特征都比较熟识，为了提高筛选的效率，研究护士一般需要负责受试者的群体宣教工作，宣教内容主要是研究药品及试验的一般信息。确认受试者充分理解宣教内容后，方可让其与研究医生一对一接触，完成知情同意书的签署。

2.5.2 实验室检查

受试者完成知情同意书的签署就代表受试者同意参加试验。接下来研究护士应该引导受试者进行方案要求的体检，筛选流程根据具体的试验方案制定，研究者遵循公平、公正、先无创再有创检查的原则对受试者进行筛选[9]。受试者携带筛选期的原始病历，在研究护士的引导下，完成流程清单上所列的体检内容，负责相应检查的研究护士需为受试者做完每项检查且签字确认。生物等效性试验的筛选检查项目一般包括：身高和体质量测量、血压监测、体格检查、病史询问、12导联心电图、胸部X片和实验室检查(血常规、血生化、妊娠血检查、传染病筛查、尿常规、尿液药物筛查、酒精呼气检测)等。在整个实验室检查过程中，研究护士需在做好检查操作的同时认真完成试验相关记录。

筛选结束后，研究护士将所有的体检报告一并打印整理，并协调研究医生依照入选及排除标准进行判断，确认合格及不合格受试者名单。研究护士依照受试者合格名单，通知受试者及时参加试验。

2.6 试验开展

2.6.1 入住宣教

受试者第一次入住中心象征着试验临床执行部分正式开始，整个执行过程均以受试者为核心。受试者通常不熟悉试验本身的执行流程及注意事项，而生物等效性试验作为一项严谨的科学研究，需要受试者全程的积极配合，那么要使受试者完全、充分地配合试验，务必需要让受试者事先清楚且同意试验的安排和过程中的管控措施，否则容易引发矛盾，甚至影响试验质量。研究护士作为在整个执行过程中与受试者接触沟通最多的人，需要承担起引导解释的职责。研究护士应该在受试者入住中心后，对所有受试者进行全面的宣教，告知受试者整个试验执行流程、试验过程中的注意事项以及其他需要配合的事项，并确认受试者清楚且同意宣教内容。

2.6.2 试验执行

生物等效性试验的执行部分包括给药、血样采集、样本处理、样本入库、样本转运，这些环节都是由研究护士直接负责的。研究护士从药房将药品领取出来，按照试验方案给药，并要求受试者严格依照提前告知的服药程序服药。研究护士应该重点观察服药后受试者的状态，避免出现藏药、吐药及错误服药等情况的出现。

给药结束后，研究护士需要在试验方案规定的时间窗内完成样本的采集。血液样本的采集是整个试验中的重点环节，采血时间误差会影响药物曲线的准确性，所以血样采集执行的好坏直接影响到试验的结果[10]。而在实际工作中，由于研究护士经验和能力参差不齐、遇到采血不畅时紧张等因素，导致采血时间超窗、溶血、标本采集错误等情况时有发生，严重影响了结果的准确性及可靠性[11]。基于采血的重要性，研究护士可以采取以下措施：①筛选期观察受试者血管情况，优先选择血管状态比较好的；②提前打开空调，保证采血环境温度舒适，必要的情况下给受试者提供热水袋；③采血动作快、准、温和；④采血针斜面应尽可能贴近试管壁，避免产生血沫和红细胞破坏，采血管摇动时应平稳、匀速，轻拿轻放，避免动作剧烈产生溶血现象[12]。

样本采集后由专门负责转运的研究护士运至离心室进行离心，这里需要特别注意的是需要确保与试验方案要求的条件、时间限一致。离心结束后，研究护士将离心获得的血浆分装进事先经过核对的冻存管中，并及时入库保存。试验结束后，由研究护士协调申办方将检测样本转运至检测实验室进行检测。整个执行过程研究护士应做好详细的文件记录，以确保每个操作环节的可溯源性。

2.6.3 不良事件观察及处理

研究护士在试验过程中与受试者接触频繁，可能在第一时间内发现受试者的异常情况。研究护士要能够分辨不良事件、负面的体征与症状，并及时与研究医生及监查员沟通讨论发现的问题，如有需要还应协助研究医生收集额外信息。研究护士不仅要收集和记录受试者在试验过程中的任何不良反应，特别是研究药物说明书中已公布的不良反应，涉及主观感受类的不良反应时还需要询问受试者的感受，以避免因受试者个人原因而漏报。研究护士应运用所掌握的疾病基本知识和症状管理的方法，去整合受试者提供的相应信息，并总结和汇报。在这一过程中研究护士有责任与受试者针对临床试验中出现的任何症状及医疗护理上的任何改变进行沟通交流，要让受试者感到研究者不仅仅关心试验结果，更注重受试者的健康[13]。

2.6.4 随访

试验过程中发生不良事件时，需要追踪随访的受试者。研究护士要按照研究医生的嘱咐按时对受试者进行随访，提醒受试者需要注意的事项，并与受试者协调回访时间。随访过程中，研究护士要使受试者感受到关怀。

2.6.5 受试者管理

受试者管理是临床试验中的重点，也是试验成功与否的关键。研究护士首先应充分理解试验方案内容的所有细节，并对每一个操作程序都了然于心，对受试者做到凡事先沟通，多引导，同时对受试者在整个临床试验过程中的任何突发情况进行必要的处理。研究护士是临床试验中受试者及研究者之间的主要联络人及“生命线”[14]。

2.7 试验总结

试验总结阶段，研究护士的主要职责包括试验过程中资料的收集和整理、数据的录入和答疑以及资料的归档。整个生物等效性试验的目的就是获得科学、准确、真实、完整的数据，所以最后资料的收集和整理非常重要，当前国家以“四个最严标准”对临床研究进行监管，而后期核查的主要部分就是研究后期整理的试验资料，为了避免不出现“做的漂亮，记得难看”的尴尬局面，后期对于资料的收集和整理至关重要。所有的材料应该按照清晰的标准一一进行规整，在规整过程中需要核对数据的准确性，一旦发现异常，应该马上与质控人员沟通解决方式。

当前，所有的生物等效性数据都需要由研究护士录入临床电子数据采集系统，而后进行相应的统计分析，在录入过程中，研究护士需要认真核对录入信息与原始数据的一致性。录入完成后监查员和数据管理将会数据进行质控和清理，针对其所提出的所有质疑，研究护士都应当予以解决或解释。

最后，研究护士应做好资料的归档工作，按照法规要求的文件保存目录进行归档保存，同时做好资料档案室的防火、防潮、防虫、防盗等安全管理措施。

3 小结

目前，药物临床试验工作已成为医院临床工作的重要组成部分，在临床科研中占有重要地位[15]。研究护士在临床研究中起着承上启下的作用，其工作贯穿整个生物等效性试验研究过程，因仿制药研究的特殊性，其作为研究执行的主要角色，发挥着重大的作用。随着我国对临床研究的要求越来越高，对于研究护士的要求也在不断的提高。而作为临床试验的主体，研究中心人员素质直接影响到临床试验的质量。对于当下仿制药一致性受“4+7”政策影响，多数药企对该项工作的热度降低，而之前短时间内建立起来的众多研究中心必然会面临巨大的竞争压力。研究中心如何让自己在这样的环境下生存呢？毫无疑问，质量才是核心竞争力，而人员的素质是质量的一个关键环节。研究护士在临床试验中扮演的角色必须从简单的“操作工”中跳出来，在提升自身护理专业知识的同时，也需要更多地学习药物及临床研究相关的知识；同时不仅要明确自身在临床试验中的职责和角色，而且要加强工作的责任心，把临床研究当成自己的事业，做一个真正优秀的临床研究者。