康柏西普联合激光治疗缺血型视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿

吴素兰，毛剑波，沈丽君，林 丽，陈亦棋，张 赟，陶继伟，张彩云，邵伊润

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是静脉回流受阻引起的血管阻塞性疾病，是继糖尿病视网膜病变后的第二大常见的致盲性视网膜血管性疾病，亚洲国家的发病率约为0.57%[1]。RVO可分为缺血型和非缺血型，缺血型RVO约占20%，且30%非缺血型视网膜中央静脉阻塞也可发展成缺血型RVO。缺血型RVO的发生机制目前尚未明确。视网膜缺血会导致血管内皮生长因子(VEGF)以及其它炎症因子水平升高，引起黄斑水肿(macular edema，ME)；ME也会加重视网膜缺血[2]。因此，缺血型RVO患者往往ME程度较重，视力预后也较差[3]。ME和视网膜缺血是导致RVO患者视力下降的最重要原因。缺血型RVO-ME治疗的关键在于改善ME和视网膜缺血缺氧状态。除治疗ME外，周边部缺血区的激光光凝也对预防进一步形成新生血管及ME的加重具有积极意义。

目前，抗VEGF药物已成为治疗RVO-ME的一线用药，其效果优于单纯黄斑区格栅样激光或局部激素治疗[4-6]。临床应用的抗VEGF药物包括雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等，其中康柏西普是我国自主研发的抗VEGF药物，目前已广泛应用于各类视网膜脉络膜血管病变，玻璃体腔注射康柏西普(IVC)在RVO-ME治疗中的疗效也得到了肯定[7-9]。然而，目前关于RVO治疗的研究多集中于非缺血型RVO的治疗或未进行分类研究[10-12]，关于IVC治疗缺血型RVO-ME的临床报道尚不多见，也缺乏统一的治疗方案和标准。康柏西普治疗缺血型RVO-ME是否有效尚未可知，其联合周边部视网膜激光治疗的有效性尚待研究。此外，RVO根据血管阻塞位置不同又可分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion， BRVO)，两者采用上述方法治疗的预后是否存在差异，仍有待进一步研究。本研究对缺血型RVO-ME患者行康柏西普联合周边部视网膜激光治疗，观察治疗前后最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹厚度(central macular edema，CMT)的变化，同时对照分析CRVO和BRVO患者的预后情况，探讨其治疗后解剖和功能恢复是否存在差异，现将结果报道如下。

1对象和方法

1.1对象回顾性病例研究。选取2014-10/2018-11在我院确诊为缺血型RVO-ME的患者39例39眼，其中女25例，男14例；年龄46～79(平均61.44±8.04)岁；CRVO 14眼，BRVO 25眼；基线BCVA(LogMAR)为0.99±0.57，CMT为608.4±214.7μm。纳入标准：(1)眼底和荧光素血管造影(FFA)检查确诊为缺血型RVO，CRVO无灌注区大于10个视盘面积定义为缺血型，BRVO无灌注区大于5个视盘面积定义为缺血型；(2)光相干断层扫描(OCT)检查显示CMT>250μm或存在囊样水肿；(3)接受玻璃体腔注射康柏西普联合周边激光治疗；(4)随访时间6mo及以上。排除标准：(1)严重白内障或玻璃体积血等屈光间质混浊影响眼底成像者；(2)合并年龄相关性黄斑变性、严重的糖尿病视网膜病变、视网膜血管炎、葡萄膜炎、高度近视黄斑病变等眼底血管性疾病者；(3)既往接受过眼内药物注射或眼部手术者；(4)有严重眼外伤病史者；(5)过敏体质或全身情况不允许或不配合检查和治疗者。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，经医院伦理委员会审核批准，并获得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患者治疗前均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、眼底镜、眼底照相、FFA、OCT等检查。首先予以玻璃体腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)治疗，采取1+PRN的治疗方案，即初始进行1次抗VEGF治疗，随访中根据黄斑水肿等情况，按需进行同剂量重复治疗。注射后1wk，对周边视网膜无灌注区予以激光光凝治疗，根据需要行1次或多次激光治疗，激光参数：能量100～200mW；光斑直径200～300μm；曝光时间0.3s；光斑间距：1个光斑直径。

1.2.2观察指标所有患者分别于治疗前、治疗后(初次IVC后)1、2、3、6mo检测BCVA和CMT。(1)BCVA：采用国际标准视力表进行检查，并将结果转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力记录。(2)CMT：采用OCT自带软件测量CMT，手动测量中心凹内界膜至视网膜色素上皮下缘的视网膜厚度，由同一医师测量3次，取平均值，如测量值最大值和最小值差异超过10μm，则重新测量。随访6mo，记录IVC次数及视网膜激光光凝次数。

2结果

2.1纳入患者的治疗情况至末次随访，本研究纳入患者共行IVC 92(平均2.36±0.99)次，视网膜激光光凝84(平均2.15±1.2)次。治疗前、治疗后1、2、3、6mo，本组患者患眼BCVA分别为0.99±0.57、0.67±0.49、0.56±0.41、0.62±0.52、0.47±0.40，差异有统计学意义(F=6.62，P<0.05)，治疗后1、2、3、6mo BCVA均较治疗前显著改善(P<0.05)；CMT分别为608.4±214.7、299.5±188.1、254.8±127.6、294.1±174.9、228.8±64.45μm，差异有统计学意义(F=35.08，P<0.05)，治疗后1、2、3、6mo CMT均较治疗前显著下降(P<0.05)。本组患者治疗后6mo BCVA与治疗前BCVA呈正相关(r=0.78，P<0.05)，与治疗后6mo CMT呈正相关(r=0.33，P=0.04)，而与治疗前CMT无明显相关性(r=0.25，P=0.13)。

2.2不同类型RVO患者治疗情况根据血管阻塞位置将纳入患者分为CRVO组和BRVO组，其中CRVO组患者14例14眼，BRVO组患者25例25眼。与BRVO组比较，CRVO组患者基线BCVA较差，黄斑水肿程度较重，视网膜激光光凝次数较多，差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。治疗后1、2、3、6mo，CRVO组患者BCVA均较治疗前明显改善(P=0.006、0.005、0.024、0.006)。治疗后2、3、6mo，BRVO组患者BCVA较治疗前明显改善(P=0.002、0.003、<0.001)。治疗后1、2、3、6mo，两组患者CMT较治疗前均明显下降(P<0.001)，见表2。两组患者治疗前后典型OCT检查结果见图1、2。

3讨论

缺血型RVO是较重的RVO类型，常伴有严重的黄斑水肿和较差的预后视力。治疗相对复杂，治疗标准尚不统一，多数学者对RVO进行研究时，常将缺血型排除在外，仅有少数研究进行探讨[6]。

本研究采用玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜周边激光光凝对缺血型RVO-ME进行治疗，纳入缺血型RVO-ME患者39例39眼，年龄46～79(平均61.44±8.04)岁，排除年轻的或由视网膜血管炎等因素引起的RVO患者。有研究对RVO-ME患者进行为期1a的观察发现，1+PRN与3+PRN相比，在视力恢复和OCT解剖学的修复方面无明显差异，且总注射次数较少[13]。本研究采用1+PRN的抗VEGF治疗策略，随访6mo中，患者平均玻璃体腔注射抗VEGF次数为2.36±0.99次。本研究中，部分患者需要抗VEGF次数较多，黄斑水肿反复发作。既往研究发现，病程长、黄斑区无灌注区大、基线黄斑水肿严重的患者更容易复发[14-15]。

图1患者，女，63岁，左眼视力下降3mo，诊断为左眼视网膜中央静脉阻塞A：初诊时，右眼黄斑水肿伴神经上皮层脱离，予以抗VEGF治疗后1wk行周边无灌注区激光光凝；B：抗VEGF治疗后1mo，黄斑区中心凹形态可，水肿消退；C：抗VEGF治疗后2mo，黄斑中心凹形态可，无水肿；D：抗VEGF治疗后3mo，黄斑水肿复发，再次予以抗VEGF治疗，并于1wk后行周边无灌注区激光光凝；E：初次抗VEGF治疗后6mo，黄斑中心凹颞侧有黄斑水肿。

图2患者，男，61岁，左眼视力下降2mo，诊断为左眼视网膜分支静脉阻塞A：初诊时，右眼黄斑水肿，予以抗VEGF治疗后1wk行周边无灌注区激光光凝；B～E：治疗后随访均无黄斑水肿，予以观察。

组别眼数基线视力(LogMAR)基线CMT(μm)IVC次数(次)激光次数(次)CRVO组141.35±0.57732.1±162.72.27±0.963.27±0.96BRVO组250.70±0.47539.2±211.42.36±1.001.48±0.71 t/χ23.232.950.447.06P<0.05<0.050.66<0.05

时间CRVO组BCVA(LogMAR)CMT(μm)BRVO组BCVA(LogMAR)CMT(μm)治疗前1.35±0.57732.1±162.70.70±0.47539.2±211.4治疗后1mo0.81±0.44287.2±177.70.60±0.51306.4±197.0治疗后2mo0.80±0.45240.1±153.00.43±0.33263.1±133.6治疗后3mo0.91±0.56289.4±166.50.45±0.42296.8±182.8治疗后6mo0.81±0.43251.8±76.660.28±0.22215.9±54.00F3.11926.5945.82114.768P0.021<0.001<0.001<0.001

既往研究表明，缺血型RVO-ME患者治疗后疗效较差，治疗难度大。Tam等[16]对16眼缺血型CRVO-ME患者的研究发现，50%患者经抗VEGF治疗后视力提高或保持，其余50%患者视力下降，说明抗VEGF治疗对部分缺血型RVO患者有效。褚梦琪等[17]对RVO-ME患者行后Tenon囊下注射曲安奈德发现，治疗后缺血型患者视力改变无统计学意义。本研究发现，康柏西普联合周边视网膜激光光凝治疗RVO-ME短期疗效佳。考虑可能是视网膜激光通过对无灌注区的封闭，可以降低视网膜耗氧量，改善血供，降低VEGF水平，有利于RVO-ME的恢复[18]；抗VEGF药物也能在一定程度上改善视网膜的缺血状态，增加视网膜灌注量[19]。因此，对于缺血型RVO-ME患者，抗VEGF治疗联合周边视网膜激光光凝可起到改善视力、促进黄斑水肿消退的疗效。

此外，我们发现，本组患者治疗后BCVA与治疗前BCVA呈正相关，与治疗前CMT无明显相关性，这与文献报道结果一致[7，20]，表明治疗前的基线视力是影响治疗后视力恢复的关键因素，治疗前视力好者其预后视力也好，反之预后视力则差；而治疗前黄斑水肿程度与视力预后无明显相关性，提示单纯采用OCT检查发现的黄斑水肿程度无法很准确地评价RVO-ME患眼的病变程度以及治疗效果。刘鹏辉等[21]研究认为，黄斑水肿并非影响视功能的唯一因素，黄斑区光感受器、外界膜等损害可能对视力影响更大。

本研究根据血管阻塞位置将纳入患者分为CRVO组和BRVO组，结果表明，两组患者经抗VEGF联合周边视网膜激光光凝治疗后，视力和黄斑水肿均有改善。治疗前，与CRVO组相比，BRVO组患者视力较好，黄斑水肿程度较轻，分析可能与血管阻塞的程度有关，CRVO患者阻塞程度较重，血液引流程度更差，黄斑水肿往往更重，视力更差[22]。治疗后，两组患者黄斑水肿程度均明显改善，但BRVO组患者的视力改善程度更明显，间接说明仅采用黄斑水肿程度这一指标不足以评价RVO的病变程度，黄斑水肿消退并不代表视功能的完全恢复。Luo等[23]研究发现，仅有少量患者在黄斑水肿消退后视力完全恢复。

综述所述，玻璃体腔注射康柏西普联合周边视网膜激光光凝治疗缺血型RVO-ME可有效改善患者视力，降低黄斑水肿程度，且BRVO患者往往预后视力更好。但由于本研究样本量少、随访时间短，对于缺血型RVO的治疗仍需要大样本、多种抗VEGF药物的长期前瞻性研究加以验证。