尼可地尔联合依那普利叶酸片对急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊PCI术后左室重构及同型半胱氨酸的影响

牟丽娜 武晓玲 张俊岭 王丽 刘艳洁 吕文浩

(1衡水市哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000；2衡水市第四人民医院)

近年来，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发病率逐年升高。随着医疗技术的进步，特别是急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的运用，心肌梗死急性期死亡率有所降低，但STEMI患者急诊PCI术后仍存在心肌细胞缺血损伤、坏死、心室重构，进而引起心功能不全及心血管不良事件〔1，2〕，故心肌梗死急性期死亡率的降低绝不是我们治疗的终点。如何预防再梗死，最大程度的减少心肌损伤、抑制心室重构、降低心血管不良事件和改善预后成为医生所面临的重要课题。尼可地尔作为三磷酸腺苷(ATP)依赖的钾离子通道开放剂，具有类硝酸酯作用，能够扩张冠状动脉和阻力血管，改善心脏微循环，减少心绞痛发生。STEMI患者急诊PCI术后应用口服尼可地尔可否进一步抑制心室重构，改善心功能尚待研究。目前已证实高同型半胱氨酸(Hcy)血症与心脑血管病的发生、发展关系密切。心肌梗死时大量Hcy在血管内皮细胞内沉积，直接损伤血管内皮细胞，刺激血管平滑肌细胞生长，同时破坏正常的凝血机制，导致冠心病的发生和发展。叶酸可以降低Hcy水平，减少上述效应。依那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物，对心肌细胞有多重保护作用，可抑制心肌重构。依那普利叶酸片是近年新上市的合成制剂，主要用于H型高血压的治疗，在急性心肌梗死方面的报道甚少。本文从以上角度出发，观察尼可地尔联合依那普利叶酸片对STEMI患者急诊PCI术后左室重构、Hcy及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2018年8月在衡水市哈励逊国际和平医院心内科住院治疗的STEMI患者150例，男性89例，女61例，年龄35～78岁，平均(53.92±10.47)岁。纳入标准：①符合中华医学会心血管学分会最新制定的关于STEMI的诊断标准〔3〕。②病前2 w未服用尼可地尔、叶酸、ACEI或(ARB)血管紧张素受体拮抗剂类药物。排除标准：①合并急性心肌梗死机械性并发症。②合并其他类型心脏病，如严重心脏瓣膜病、风湿性心脏病、心肌病、先天性心脏病。③低血压，休克，肾功能不全(血肌酐增高超过正常值上限1 倍)，肝功能不全(转氨酶增高超过正常值上限 1 倍)，甲状腺功能亢进，贫血，恶性肿瘤，自身免疫性疾病。④合并出血性疾病或血液系统疾病。⑤对造影剂、尼可地尔及依那普利叶酸片过敏者，或依从性差及无法定期随访者。随机分为A、B、C 3组各50例，3组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组基线资料比较

1.2方法 急性胸痛的病人入院后立即完善心电图检查，若心电图提示相关导联ST段抬高，立即给予拜阿司匹林300 mg，替格瑞洛180 mg嚼服，同时采血急查相关生化指标，并紧急行心脏超声检查，积极术前准备，参照指南建议，结合家属意见行急诊PCI。患者均予以积极的心肌梗死综合治疗，包括严格低盐低脂饮食，常规应用低分子肝素、抗血小板药物、调脂药物及β-受体阻滞剂，严格控制血压、血糖，心功能不全者给予改善心功能治疗。A组给予依那普利片(扬子江药业集团生产，批号：国药准字H32026567)10 mg 1次/d口服，B组给予依那普利叶酸片(深圳奥萨医药有限公司生产，批号：国药准字H20103783)10.8 mg 1次/d口服，C组(联合用药组)给予尼可地尔(默克雪兰诺制药有限公司生产，批号：国药准字H1402335)5 mg tid + 依那普利叶酸片10.8 mg 1次/d口服。出院后患者定期门诊随诊，3组均观察12 w。

1.3观察指标 ①3组治疗前后均行超声心动图测定左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室射血分数(LVEF)、室间隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)、左心室舒张末期容积指数(LVED-VI)。②检测3组治疗前后Nt-proBNP及治疗前、治疗后4、8、12 w Hcy水平。③出院后每月至少1次的专科门诊及电话随访，记录PCI术后12 w内主要心脏不良事件(MACE)〔包括急性心肌梗死机械性并发症、恶性心律失常、心力衰竭、再发心绞痛或心肌梗死、靶血管血运重建(TVR)和死亡等〕发生情况，再次住院率，病死率及治疗期间药物的不良反应及依从性。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件行方差分析、χ2检验。

2 结 果

2.13组急诊PCI相关情况比较 3组急诊PCI相关情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表2 3组急诊PCI治疗相关情况比较〔n(%),n=50〕

2.23组超声心动图指标及Nt-proBNP水平比较 组内比较：3组治疗后LVEDd、LVED-VI、Nt-proBNP水平较治疗前明显降低，LVEF较治疗前明显升高(P<0.05)；组间比较：C组治疗后LVEDd、LVED-VI、Nt-proBNP水平明显低于A、B组，LVEF明显高于A、B组(P<0.05)。B组治疗后LVED-VI、 Nt-proBNP明显低于A组(P<0.05)，见表3。

2.33组治疗前、治疗后4、8、12 w水平比较 B、C组治疗4、8、12 w水平明显低于A组，C组治疗8、12 w水平明显低于B组(P<0.05)，见表4。

表3 3组患者超声心动图指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与A组比较：2)P<0.05；与B组比较：3)P<0.05

表4 3组治疗前、治疗后4、8、12 w Hcy水平比较

与A组比较：1)P<0.05；与B组比较：2)P<0.05；表5同

2.43组MACE发生情况比较 3组随访期间均无死亡患者。A组7例(14.0%)再住院，B组5例(10.0%)再住院，C组2例(4.0%)再住院，C组再住院率明显低于A、B组。B、C组恶性心律失常、心力衰竭发生率明显低于A组；C组再发心绞痛发生率明显低于B组(P<0.05)，其余不良事件发生率相比无统计学差异(P均>0.05)，见表5。

表5 3组患者不良事件发生情况比较〔n(%)〕

3 讨 论

STEMI是心血管疾病的急危重症，行急诊PCI并开通罪犯血管是减少心肌梗死面积、降低并发症及病死率的重要手段。虽然PCI技术不断发展成熟，但导丝通过、球囊扩张、支架置入等过程也会造成心肌损伤。此外，冠脉再通并不意味着心肌再灌注的实现，仍有10%～30%的患者发生慢/无复流。而PCI术后也仍有5%～20%患者存在心肌微循环灌注不足，引起再发心绞痛、非致死性心肌梗死、恶性心律失常、缺血性心肌病、心力衰竭等不良心血管事件，影响近期及远期预后〔4〕。因此，术后进一步改善心肌灌注、预防STEMI患者再梗死、最大程度减少心肌损伤、抑制心室重构、降低心血管不良事件就显得尤为重要。有研究证实，急诊PCI术前〔5〕和术中〔6〕应用尼可地尔可以减轻心肌梗死患者的心肌缺血再灌注损伤。

尼可地尔作为钾离子通道开放剂，通过开放K-ATP通道，增加钾外流，减少钙内流，不仅可以扩张冠脉和阻力血管，增加冠脉血流，减少冠心病患者心血管事件〔7，8〕，而且能够改善心脏微循环，缩小梗死心肌面积和挽救濒死心肌，抑制再灌注后心肌顿抑，减少再灌注时慢血流及无复流发生，进而为心脏提供长期的保护。此外，尼可地尔有改善纤溶作用，通过拮抗二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，减少冠脉血栓形成，从而减轻梗死心肌的缺血再灌注损伤，降低心肌梗死再发生率〔9〕。尼可地尔不依赖内皮细胞生成扩血管物质一氧化氮(NO)，无耐药性，不需间断给药，故与硝酸酯类药物不同，它主要扩张直径<100 pm的冠脉微血管，对血流动力学指标影响小，不良反应少，患者依从性好〔10〕，与常规硝酸酯类相比，尼可地尔优势更为明显。姚峰等〔11〕、黄伟胜等〔12〕将慢性缺血性心肌病合并心力衰竭随机分为两组，对照组常规抗心衰治疗，观察组在对照组治疗基础上口服尼可地尔。疗程6个月，结果证实常规治疗加用尼可地尔，可显著改善慢性缺血性心肌病心力衰竭患者心功能。丁平等〔13〕将高龄冠状动脉多支病变合并慢性心力衰竭患者分为实验组和对照组。两组在常规治疗基础上，实验组口服尼可地尔，对照组口服单硝酸异山梨酯缓释片，观察两组治疗后6个月疗效及不良反应。结果显示：实验组心功能分级改善情况、血浆BNP降低的程度明显优于对照组。

血清Hcy水平升高可导致冠心病患者血管内皮功能紊乱，加重冠状动脉粥样硬化，引发缺血性心脑血管事件。故血清Hcy水平是冠心病患者死亡的预测因子之一，高Hcy血症是冠心病的独立危险因素〔14，15〕。叶酸主要可以降低血浆Hcy浓度，同时还可以提升血管内皮功能，补充叶酸是降低Hcy最为有效和安全的方法之一。依那普利作为ACEI类药物，使心脏组织血管紧张素Ⅱ生成减少，以扩张血管，清除氧自由基等方式保护心肌，同时可提供外源性NO舒张心血管，降低心脏前负荷，抑制心室重构改善心功能。研究证实依那普利和叶酸具有协同作用，近年来我国研制了复方制剂依那普利叶酸片(依叶片)，该药用于降低Hcy、降压是有效且安全的，但目前依叶片对急性心肌梗死患者的作用效果临床研究甚少。董晓瑞等〔16〕以老年急性左心衰竭患者为研究对象，分为依那普利组及依那普利叶酸片组，通过检测，证实依叶组较依那普利组更能有效降低老年慢性心力衰竭患者NT-proBNP及Hcy水平，改善预后。万小亮等〔17〕将慢性心力衰竭并Hcy血症患者分为依那普利组和依叶组。治疗半年后，依叶组患者的 Hcy水平较依那普利组明显降低。并且在抑制心室重构，改善心功能方面效果更为明显。以上均表明与单用ACEI或ARB类药物相比，依叶片改善慢性心衰患者心室重构的效果更佳。临床可以通过患者Hcy水平，达到改善心室重构及心脏功能的目的。

本研究结果证明，尼可地尔联合依那普利叶酸片对STEMI 患者急诊 PCI 术后能够抑制心室重构，改善心功能。尼可地尔与依那普利叶酸片合用在降低患者同型半胱氨酸水平方面的疗效是显著的。从临床事件研究结果提示：联合用药组恶性心律失常、心力衰竭、再发心绞痛等MACE的发生率明显降低。综上，联合用药能改善左室重构，降低同型半胱氨酸水平，减少MACE的发生。可能的原因为：①尼可地尔使血管平滑肌K+通道开放，增加K+外流，细胞膜超极化，抑制Ca2+内流，使血管舒张，与此同时使内皮源性NO合成增加，抗氧化反应、抑制内皮细胞凋亡及氧自由基的产生，此外使中性粒细胞激活减少，炎症反应得到抑制，心肌微循环阻力减低，缺血区心肌微循环得以改善〔18～20〕。②尼可地尔可改善血管内皮功能，减轻心肌过氧化损伤，协助改善左室重构和左心功能。同时，尼可地尔可抑制交感神经兴奋，有助于降低STEMI患者再灌注时室速和室颤的发生率，进一步减少恶性心律失常及严重心力衰竭的发生〔5〕。③血清Hcy作为炎性标志物，提示心梗发生时炎性反应的程度及斑块稳定的程度。血清Hcy水平升高造成机体血管内皮细胞功能障碍，增加斑块的不稳定性，影响侧支循环建立，是心梗患者预后不良的危险因素。叶酸具有降低Hcy水平的功效，同时叶酸本身也可以改善心血管内皮功能，能够延缓动脉粥样硬化的进展。

本研究首次于急诊PCI术后联合应用尼可地尔及依那普利叶酸片，通过改善微循环和减轻缺血再灌注损伤发挥心肌保护作用，改善左室重构，降低同型半胱氨酸水平，提高救治的成功率，降低STEMI患者急诊PCI术后3个月内的主要MACE、病死率和再住院率，从而改善预后。依那普利和叶酸具有协同作用，合剂服用方便，增加了服药依从性，减少药物不良反应。尼可地尔、依那普利、叶酸三种药物从药理机制上协同互补，无配伍禁忌，三者合用能够改善左室重构，提升血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化的进展，对心肌细胞产生多重的保护效应，极大地发挥其药理作用，从而为急性心肌梗死患者的治疗提供有力帮助。由于本研究样本量较小，观察时间较短，尚需更大规模临床试验和更长时间随访进一步论证。