医疗器械临床试验执行要求及机构质控常见问题

朱丹丹 高关心 王学军 张晓燕 边立军

(内蒙古自治区人民医院医学工程处，呼和浩特 010017)

医疗器械临床试验是指获得医疗器械临床试验资格的医疗机构（以下简称医疗机构），对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性，按照《医疗器械技术指导原则》《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械临床试验方案》进行临床试验的过程。医疗器械临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性[1]。

临床试验是临床评价的一种方式，指在实际医疗环境下，在受试者中进行系统调查或研究，用于评价和验证产品安全性、有效性[2]。医疗器械临床试验全过程包括方案设计、实施、监查、核查、检查、数据采集、记录、分析总结和报告等[3]。临床试验是一门科学，既有很强的学术性，又有特殊的管理性。医疗器械临床试验机构办公室是临床试验机构的日常管理和技术部门。其主要任务是组织、协调和监督临床试验中心的医疗器械试验项目，负责对承接项目的实施质量定期开展质控检查，以保证临床试验的真实性、完整性和规范性[4]。如何依法依规地开展医疗器械临床试验工作，减少不合规情况发生，进而保证试验质量是该研究的重点。

1 医疗器械临床试验执行要求

1.1 试验开展前

1.1.1 临床试验机构条件

临床试验机构条件包括两方面内容：医疗机构在备案系统中备案情况；研究人员、设施设备条件符合法规及项目要求情况。

（1）医疗机构在备案系统中备案情况：医疗器械临床试验机构应当根据《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》的要求对本单位是否具备医疗器械临床试验条件和能力进行评估，并自行在备案系统中备案。医疗器械临床试验机构办理备案获得备案号后，方可承担医疗器械临床试验[5]。

（2）研究人员、设施设备条件符合法规及项目要求情况：①对项目主要研究者(principal investigator,PI)要求为具有副高级职称以上，开展创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类医疗器械产品临床试验时，要求PI 必须参加过3个以上医疗器械或药物临床试验，且专业特长符合项目要求，经过GCP 培训，并在备案系统中完成研究团队及研究个人备案；②对设施设备条件要求：有试验场地（特别是大型仪器存放）、机构现有仪器设备满足项目要求（具有试验器械配套使用所需仪器、检验/检查设备符合方案要求、所有仪器设备校准/检验合格）。

1.1.2 试验器械及方案设计

医疗器械临床试验方案中的入选/排除标准、试验流程设计、评价指标的选定等在确定前与临床医生仔细确定，若为多中心开展的医疗器械临床试验项目，须确保每家参与中心都可以依照方案要求开展临床试验。试验方案应对合并用药、不良事件、严重不良事件记录范围做出规定，避免后期试验过程中各家中心存在记录不一致或漏记现象的发生。临床试验方案应尽量接近医疗器械技术指导原则，方案确定的过程中应及时与省级医疗器械监管部门及国家局医疗器械审评中心沟通，保证试验方案的依法依规性和科学性。多方沟通、充分评估是设计好临床试验方案的关键[6]。

1.1.3 监管部门备案/审批

医疗器械临床试验开始前应获得以下部门的批准。①列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的，应获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准；②列入需开展医疗器械临床试验目录的其他临床试验项目，应在申办方所在地省、自治区、直辖市医疗器械监督管理部门进行备案；③涉及人类遗传资源使用的国际合作项目，应获得科技部人类遗传资源管理办公室的批准研究机构伦理委员会批准；④临床试验项目开始前，必须获得参与试验的临床试验中心伦理委员会的批准。

1.2 试验开展中

1.2.1 过程规范，方案依从

（1）召开医疗器械临床试验项目启动会。启动会内容包括：临床试验方案介绍、临床试验医疗器械介绍、标准操作规程(standard operating procedure,SOP)培训、试验记录的要求、知情同意规范签署以及医疗器械质量管理规范(good clinic practice,GCP)培训等[7]。启动会关键点包括：临床试验方案培训时应强调方案设计与临床常规医疗的区别点，如入选标准、产品适应证、术后随访时间、实验室及影像检查要求等；产品介绍也应作为培训的重点内容进行，包括该医疗器械的原理、适用范围、产品性能、使用方法SOP、安装要求、技术指标以及与科室日常使用器械的区别。

（2）规范签署知情同意书。签署知情同意书规范签署关键点包括：①受试者有行为能力时，务必其本人签署，知情同意书签署应在筛选之前，并做到完全告知，使受试者充分理解；②知情同意书签署过程应在病历系统中进行记录，确保知情过程可追溯；③签署的知情同意书副本应交给受试者，同时注意特殊人群的签署要求；④应保存所有患者知情同意书，包括筛选失败患者；⑤签署的知情同意书版本应与伦理委员会批准版本一致，新修订知情同意书经伦理委员会批准后，应重新获取受试者或其监护人签署[8-9]。

（3）全面收集试验所需信息。筛选受试者关键点包括：①筛选受试者应在获取受试者知情同意书之后；②研究者依从方案，认真收集患者人口学资料，查问病史，采集生命体征；检验项目和检查项目应齐全、不漏项；③筛选失败患者应在病历中注明筛选失败原因。

（4）依照方案要求入选受试者。入选受试者关键点包括：①确保所有受试者符合全部入选标准、不符合任一排除标准；②研究者调查患者病史，并对患者进行相关检查，根据结果选择符合标准的患者为受试者，同时需要考虑受试者的依从性、对试验因素是否敏感等因素；③不得给受试者施加任何压力，必须获得知情同意才能入选试验，确保受试者或研究者使用器械方法符合方案及SOP 要求。

1.2.2 记录完整，数据溯源

受试者相关信息记录完整。要求病历、病例报告表(case report form,CRF)记录要准确且完整，确保试验过程每个环节可溯源、评价指标相关数据在医院病历中可溯源[10]。

病历（门诊病历/住院病历/研究病历）应记录完整的受试者试验及诊疗信息，筛选期病历记录应包含受试者基本信息、现病史、既往史、过敏史、合并用药情况、疾病诊断、知情签署情况、实验室检验及影像学检查情况、入选标准及排除标准符合情况、各项评分结果等。若筛选失败，应记录失败理由。若筛选成功，应继续记录随机及医疗器械发放情况（如适用）。

随访时病历应包含受试者自上次随访至本次随访之间医疗器械使用情况、不良事件及严重不良事件情况（应记录完整的事件名称、开始时间、治疗措施、严重程度评估、与医疗器械关系判断、转归及结束时间）、实验室检验及影像学检查情况、各项评分情况、合并用药、评价结果等方案要求随访内容。

CRF 记录应完整，并与原始文件一致，不应存在空项或空页。医疗器械及物资交接过程、启动会过程、知情同意过程、筛选过程、随机过程、医疗器械发放-使用-回收全过程管理、医疗器械评价、不良事件/严重不良事件处理过程均应有记录，保证试验过程可溯源。

与医疗器械疗效评价、安全性评价相关的数据应保证可溯源性，如受试者各项评分应由受试者签字确认，试验相关信息应在医院HIS、LIS、PACTS等系统可溯源。应保证CRF 中所有数据信息均可溯源[11]。

1.2.3 医疗器械流转，全程监管

医疗器械流转过程包括运输、接收、储存、发放、回收与处理。全过程均应留有记录，记录内容应包含名称、型号、规格、日期、产品批号或者序列号、数量等信息。接收、使用、废弃、回收之间应满足数量上的逻辑关系。

原始记录（原始病历、医疗器械使用记录、受试者日记卡）应当记录试验用医疗器械使用情况、试验用医疗器械产品名称、规格型号、使用方法（如日期、时间、状态等）与临床试验方案和研究者手册、说明书、总结报告一致。确保每批次试验器械合格，试验仪器设备类器械还应保存合格证、安装、维护等相关记录[12]。

2 医疗器械临床试验质控常见问题

2.1 临床试验条件的合规性问题

研究者资质问题主要包括以下五方面：①部分研究者未经过GCP 培训，对医疗器械临床试验知识内容不熟悉，难以保证高质量完成临床试验项目；②授权分工不合规，部分项目授权研究者中包括实习医生、护士以及在读研究生，其不具备开展临床试验资格；③需要人类遗传办审批项目未经批准或批准资料不完备；④试验开始前未在国家级或省级医疗器械监管部门进行备案，未获取开展临床试验的备案表；⑤修正后方案未在国家级或省级医疗器械监管部门重新备案，未获得备案书。

2.2 知情同意问题

知情同意书签署问题主要包括以下五方面：①受试者本人有行为能力时，存在家属代签情况，且未注明代签原因；②不同文件受试者签名笔迹不一致，签署姓名与身份证姓名不一致；③知情同意过程未在医院病历记录或医院病历记录与实际不符；④知情同意书副本未交给受试者，受试者交通补助或营养补贴未及时发放或无发放记录；⑤受试者签署知情同意书文本与伦理批准不一致[13]。

2.3 临床试验实施过程问题

医疗器械临床试验实施过程中的具体问题见表1。

2.4 试验用医疗器械管理问题

试验用医疗器械的管理主要包括：试验用医疗器械的包装及标识、到货验收、存储、发放、使用、回收与销毁、返还等相关内容。试验用医疗器械管理常见问题包括以下四方面：①试验用医疗器械无专人进行管理，存在未保存试验器械出厂发货时发货单和快递单的情况；②交接记录、使用记录发放和返还记录填写不及时或记录不全，可能出现逻辑矛盾现象；③试验用医疗器械运输条件、保存条件未进行记录，温湿度记录没有及时记录与导出存档；④试验用医疗器械标签不符合要求，未粘贴临床试验专用标识[14]。

2.5 临床试验文件管理问题

医疗器械临床试验文件是临床试验运行过程产生的最可靠的实证材料。其常见问题包括以下四方面：①试验过程中，研究人员未及时整理研究者文件夹，导致研究者试验过程中缺乏依据性指导材料，或可能导致一手数据资料缺失；②组长单位或试验中心的伦理审查批件及会议签到表、人类遗传办审批书、国家药品监督管理局或省药品监督管理局出具的临床试验备案表等未及时收集并整理到机构及研究者文件夹中；③研究团队中参研的研究者信息资料收集不全，存在缺少医疗器械GCP 培训证书、职业医师证或职称证的情况；④试验用器械风险分析报告缺失或未按要求对试验产品进行风险分析及风险评价；⑤受试者筛选/入选表、受试者鉴认表、完成试验受试者编码信息资料不全[15]。

表1 临床试验实施过程问题

2.6 监查、稽查问题

医疗器械临床试验的监查与稽查工作一般是由申办者选择的符合要求的监查员来完成。监查、稽查员人数以及监查、稽查的频次取决于临床试验的复杂程度和参与试验的临床试验机构数目。目前医疗器械临床试验监查与稽查存在的问题主要体现在以下三方面：①选派的监查员未能按照监查计划执行监查，监查力度和频次与计划不符合，很难保证试验项目质量；②选派的监查员专业能力欠缺，监查报告多为标准化版本，不能依据项目特点核查出问题，常存在检查报告后补现象，与实际试验情况不相符，且监查员工作不稳定，常存在跳槽现象，可能会导致项目信息脱节或丢失；③监查或稽查中发现问题时，未能及时跟进整改情况，导致问题不能及时整改或同类问题频繁出现。

3 讨论

医疗器械临床试验是医疗器械研发过程中的关键环节，是验证产品上市前安全性和有效性的主要方法，是新医疗器械产品上市的重要组成部分，试验质量直接影响产品命运及患者的生命质量。随着我国对医疗器械临床试验管理不断规范，如何保证医疗器械临床试验全过程遵循依法原则、伦理原则和科学原则，确保完成的每一项临床试验数据真实有效、可靠规范，进一步保障受试者的用械安全[16]，是临床试验各方应思考的问题和努力的方向。如何结合各类医疗器械的特异性，制定合理可行的医疗器械临床试验管理流程也是今后实践发展中需要重点考虑的问题[17]。