第三方临床生物样本库运行中的挑战与发展建议*

李海燕，韩 露，洪 雪，王雪莹，张 雷，王晓民，张宏家**

(1 北京大学第三医院科研处，北京 100191，lihaiyangb@126.com；2 首都医科大学附属北京朝阳医院，北京 100020；3 北京生命科学园生物科技研究院有限公司，北京 102200；4 首都医科大学基础医学院，北京 100069)

1 临床生物样本库的发展现状

近年来，随着政府创新驱动发展战略在生物医学领域的快速推进，以临床专家团队为主体的研究需求快速增长。尤其是在一线城市里的临床专家团队众多，都迫切要求建立相关疾病领域的临床生物样本库，以利用这些资源开展疾病预防、诊断和治疗研究工作。2016 年，我国精准医学、慢病专项、生物安全关键技术专项中都明确提出要建设人群自然库、专病队列库、慢病库，将临床样本库作为“十三五”医药专项实施的重要内容之一，并明确规定了样本收集的标准化建设和共享要求，许多医院的临床生物样本库已经由前期的依托课题存在的散在的单一病种资源库逐渐转型为集约化、规模化的医院战略性储备平台[1-2]，即具有独立建制的院级样本库。

但是随着院级样本库的迅速发展，其面临的压力也越来越明显。针对我国目前建立在医院的院级生物样本库来说，其压力主要表现在：①院级样本库空间规模有限，来自众多专家团队快速增长的样本保藏需求很难得到满足；②样本库运行成本日渐走高，给样本库的运行带来巨大的经费压力；③样本库专业队伍配套不足给临床样本库的高质量运行带来很大的不确定性[3];④生物样本库的伦理问题具有特殊性，而目前伦理委员会存在机构设置和人员机构不合理、伦理审查缺乏足够的政策支持等问题[4]。

除了面临着发展的现实压力外，临床生物样本库这一领域内的发展趋势也在不断变化，正处于从关注“数量”发展到关注“可持续性”的阶段[5]。生物样本库的建设将更加重视利益相关者(患者或受试者、投资者、研究者)的需求，以需求为导向开展生物样本的收集和利用，实现生物样本资源价值的快速转化，通过标准协同、交换共享实现样本资源的快速聚集，避免重复性收集和资源浪费，通过样本资源上下游知识、资本、技术等资源的整合，最终实现生物样本库的可持续性发展[6-7]。为此，有学者提出了在样本库建设正趋于商业化之际，在资源提供和需求方之间建立一个样本库协调机构，根据样本资源的需求情况，向医院、社会招募样本资源捐赠者，并根据用户需求分配资源[8]，也就是本文提出的第三方的临床生物样本库建设模式。

因此，如何能更好地平衡临床生物样本库运营中各方的利益需求，按照伦理规范进行样本的采集和使用，最大限度满足医学研究发展带来的临床样本资源的储存需求，仍然是临床生物样本库面临的重要挑战。第三方临床生物样本库模式也许将为样本库的可持续发展提供另一种选择。结合临床生物样本库的建库主体和需求主体，我们将第三方临床样本库界定为：自身没有临床样本来源但具有样本储存和保藏条件的样本库平台，介于样本持有方(医院)和其他样本使用方(研究院所、医药企业)之间。

2 第三方临床生物样本库案例介绍

笔者所在团队一直从事北京重大疾病资源库工作，并承担了北京第三方临床生物样本库的建设工作，现就目前熟知的国内外第三方临床生物样本库案例介绍如下：

2.1 泛欧生物银行和生物分子资源研究基础设施——欧洲研究基础设施联盟

泛欧生物银行和生物分子资源研究基础设施——欧洲研究基础设施联盟(Biobanking and BioMolecular resources Research Infrastructure -European Research Infrastructure Consortium，BBMRI-ERIC)于2013年12月启动，旨在改善研究机构和医疗企业之间的可访问性和互操作性，以利于个性化医疗、疾病预防发展，从而促进新的诊断方法、器械和药品研发。BBMRI-ERIC提出建立基于生物样本库的若干专家中心，以第三方的形式，在公益性的科学知识产出机构和营利性的药物研发企业之间建立一个公私合作伙伴关系(public-private partnerships)，以提供一种新的模式来完成那些在现有的研究机构和医疗企业联合模式下执行困难的研究项目。专家中心的主要特征是要掌握最前沿的科学知识、最新的技术，以对领域内的研究项目和未来发展有准确的预判；能进行专业的质量管理、政策和安全的监管，以维护参与国家的伦理和遗传资源安全需求；能建立相应的机制，以明确知识产权归属和保密权益[9]。

2.2 武汉生物样本库有限公司

武汉生物样本库有限公司于2019年1月成立，从其官方网站上查询可知，其主要目的是支撑湖北省生物产业的高质量发展，助力武汉市建设世界级大健康产业集群，由湖北省科技投资集团有限公司与武汉生物技术研究院共同出资建设。其主要框架包括保藏中心、信息中心、创新中心和资源共享平台。其主要功能是通过搭建一个专业化、集中化、规范化的生物样本库保藏平台，并建立配套的信息中心、研究平台，在不断扩大资源保藏规模的同时，能确保资源保藏的合法性和合规性，并能为医药企业研发提供更有价值的生物资源[10]。

2.3 北京生命科学园生物科技研究院有限公司

2019年，北京重大疾病资源库第三期建设工作正式启动，探索通过专业化第三方公共服务平台的服务创新、机制创新，使 “北京建库模式”更加成熟完善。该工作由北京生命科学园生物科技研究院有限公司(第三方平台)牵头，与首都医科大学附属北京朝阳医院联合[11]。主要建设目标是建成全市开放、共享的符合国际认可准则的生物样本信息平台，安全水平达到国家信息安全三级等级保护认可；建立实验分析导向的生物样本制备、储存最佳的技术规范；第三方平台的质量管理体系获得 CNAS 认可，成为国家生物样本库能力认可示范和培训基地；生物样本资源利用率达到 20%～30%；形成有效的基于第三方平台的临床样本库可持续运行机制。

通过以上第三方样本库介绍，可以看出欧盟样本库提出的专家中心模式启动比较早，从政策、伦理、知识产权、技术等方面均建立专业化的队伍和机制，并在运行中充分考虑了欧美各国的政策差异化，尤其是伦理和遗传资源安全方面的政策；而国内的两家第三方样本库刚成立，并获得政府的大力支持，发展势头很足，但在国内是一个新模式，在与国内两家第三方样本库负责人电话访谈中，其面临的主要挑战是要生物样本库的伦理、遗传和认可等相关政策，由于其第三方的公司化性质，这些政策显得尤为重要，也是第三方建库模式能长期存在下去必须要面对的政策因素。

3 第三方临床生物样本库面临的挑战

3.1 伦理委员会建立和伦理审查合规性

目前，国内的医学伦理委员会多建立在医院内部，随着《关于深化审查审批制度改革鼓励要求医疗器械创新的意见》和《药品注册管理办法(修订稿)》的出台，提出了设立区域伦理委员会、完善伦理审查机制等相关要求，部分省市设立了区域伦理委员会，为不具备伦理审查的机构提供伦理审查[12]，但是以上伦理委员会的审查任务主要是面对具体的科学研究、药物临床试验等具有明确研究目的研究任务。而生物样本库在样本采集之初并未有明确的研究目的、未来可用于的研究也是未知状态，其本身就对伦理审查带来一定的难度。目前，医院内的样本库伦理审查主要依托于医院内的伦理委员会，主要依据2016年国家卫健委发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查管理办法》中的相关要求：生物样本库样本来源的泛知情同意书的签署，经伦理委员会审查批准同意后，临床研究者可以进行知情同意书签署的豁免申请。但是，目前还没有一个卫生行政部门及行业内广泛认可的生物样本库具体伦理管理规范，导致医疗机构建设生物样本库施行自定的规范，生物样本库样本管理模式相关的伦理问题一直备注关注和争议[13-16]。也有学者提出样本库知情的多元模式化，可以通过免除审查、选择性退出、选择性参加等方式获得知情同意[17]。总之，在生物样本库领域内，尚缺乏足够成熟、科学和规范的伦理审查机制。

而第三方临床样本库由于其特殊性，尚不具备成立独立伦理委员会的条件和资质，其伦理审查一般依赖于某个医院的伦理委员会，或者是区域的伦理委员会，其审查重点除了要获知样本采集来源的合规性还要关注样本保藏方，如样本保藏方的从业资质、组织架构、样本保藏管理的规范化流程等也应纳入伦理审查范围[18]，这是第三方生物样本库为临床研究者所采集标本，提供符合国家伦理审查规范的保藏服务的有力保障和管理手段。这两方的伦理委员会是否能对第三方样本库的广泛样本采集和未知的应用，进行更科学、更规范的伦理审查，是目前第三方样本库建设发展的一个重要难点。

3.2 人类遗传资源安全政策和资质认可

如何在合理开发利用遗传资源安全的同时，采取有效的保护措施，是样本库建设中不断思考的问题[19]。我国 2019 年 6 月正式出台的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》明确要求开展保藏活动必须在通过伦理审批后，要通过国家的行政审批。这就意味着第三方临床生物样本库在获得伦理委员会批准后，还要获得样本保藏资质，同时在采集与对外提供上，一方面要考虑样本采集来源的合法性；另一方面要考虑对外提供的合规性。如何把控样本采集和样本利用两方机构的遗传资源安全问题，是第三方临床生物样本库正常运行所面临的高风险点。

就生物样本库资质的认可来说，中国合格评定国家认可中心翟培军等在一篇关于生物样本库国际认可的述评文章中，就目前生物样本库认可问题展开了国际讨论及调查，并提出建立国际生物样本库一致性认可的必要性和重要意义[20]。2019年8月，国家标准化管理委员会发布2019年第10号中国国家标准公告，正式公布《生物样本库质量和能力通用要求》(GB/T 37864-2019)，等同采用ISO 20387。因此，我国《生物样本库质量和能力通用要求》的公布，正式将我国的生物样本库的建设提升到认可程度上。目前，中国科学院动物研究所北京干细胞库是国内首家通过此认可的样本库机构，这将对国内建立临床生物样本库从业资质提出了更高的要求，第三方临床生物样本库的从业资质也将面临权威性的考验。

4 加快促进第三方临床生物样本库发展的建议

4.1 建立完善的伦理管理机制，加强自身建设，提高权威性，为样本库长期发展奠定基础

伦理管理的合理性、完整性是生物样本库长期发展的基础保障，是第三方生物样本库获得业内认可的最关键问题，在具体实施上主要表现为获得建库相关资质以及样本来源及应用的伦理规范性。首先，建设方应该向权威区域伦理委员会或相关政府管理机构成立的伦理审查管理委员会提出伦理审查申请，同时获得人类遗传资源保护办公室保藏资质；其次，要建立样本入库以及出库的伦理审查流程，入库样本的采集无论有无具体研究目的都要获得相关医疗机构伦理审查获批，符合人类遗传资源采集管理同时应取得采集申报资质；出库样本一定也要得到具体申请研究者所在医疗研究机构的伦理获批才准许使用；最后，使用研究者所在单位若没有组建伦理委员会资质，至少要委托采集方所在单位伦理委员会委托审查跟踪。总之，第三方临床生物样本库作为专业的样本库机构，应积极召集医疗机构权威专家，组建样本库的伦理委员会，进一步增强样本管理的伦理规范性，也期望其能探索出一套卫生行政部门及行业内广泛认可的生物样本库具体伦理管理规范。

4.2 争取政府和社会资本的长期支持，保障初期阶段发展的稳定性

由于样本库具有复杂性、投资大、长期性的特点[21]，目前还没有一个样本库能实现自运营。第三方临床生物样本库虽然是按照公司化运营方式，但其本质上还偏重于公益性，样本保藏费用不易过高，故短时间内很难产生过多的经济利益。因此，第三方临床生物样本库应积极争取政府和社会资本的支持，尤其在建设初期阶段，要全力保障发展的稳定性，并在持续发展过程中，一方面积极推动样本的利用，通过创新产出提高自身效益；一方面也可积极寻找领域内新的利益增长点，充分利用公司化的优势，提升造血能力。

4.3 加强运营能力建设，获得相关利益方的认可，积极推动样本的开放和利用

临床生物样本库的利益相关方可简单地分为：采集方、保藏方、利用方。就第三方临床生物样本库来说，其属于保藏方，是连接采集方和利用方的。采集方一般是来自医疗机构的临床专家团队，其利益的关注点应该是如何能安全的保藏样本，是否能承受保藏的费用负担，并在一定期限内能利用样本。利用方包括采集方、医药企业，其利益的关注点应该是如何能用到样本，样本是否能满足利用的需求，是否能承受相应的费用，开发利用样本的研究经费是否充足。作为保藏方的第三方临床生物样本库，在保持其公益性的同时，也考虑自己的利益最大化，同时也要兼顾满足另外两方的利用需求。因此，第三方样本库应加强运营，满足利益相关方的利益需求，获得认可，才能做到有样本可藏、可用。

总之，第三方临床生物样本库是在现有的样本库建库体系里一个新的建库模式，还在起步探索阶段，面临着规范、认可和资源安全等诸多政策要求，如何能保障稳定，尽快推进样本的开发和利用，不但是自身发展的需要，也是政府和社会的重要期望。