新冠肺炎疫情下在研药物临床试验应急报告的伦理审查经验分享*

王晶晶 ，范士志，廖祥丽，徐 果，王玉波

(1 陆军军医大学大坪医院伦理办公室,重庆 400042，wii1017@163.com; 2 陆军军医大学大坪医院心脏血管外科,重庆 400042； 3 陆军军医大学大坪医院药剂科，重庆 40042； 4 陆军军医大学大坪医院呼吸内科，重庆 400042)

新冠肺炎疫情的暴发，对全国临床试验系统影响较大，大量的临床试验项目也不得不暂停随访、入组，为应对新冠肺炎疫情防控，确保临床试验顺利进行，中国临床研究能力提升与受试者保护高峰论坛(CCHRPP)先后发布1.0、2.0 版《重大突发公共卫生事件(传染性疾病)一级响应下临床试验管理共识》[1]。在研临床试验因此紧急制定了一系列应急工作程序， 为了维护受试者的持续治疗，同城随访、异地发药、直接寄送如何能符合GCP和伦理规范？ 罹患其他疾病并参与了新药临床试验的受试患者，如何能持续用到药？ 原来就诊的研究中心未复诊，患者能到哪里去？如何保护他们的安全及权益？由此产生了一系列伦理问题。美国 FDA 也于2020年3月18日新发布了《关于新型冠状病毒疾病(COVID-19)大流行期间医药产品临床试验的执行》[2]定稿指南，主要侧重于受疫情影响的在研项目，其中超过70%的篇幅集中于“受试者的安全性管理”，提出受试者安全性至关重要。因此，对于在研临床研究的伦理审查及管理面临着巨大挑战。

陆军特色医学中心伦理委员会办公室在重庆市发布突发公共卫生事件一级响应的通知后，积极学习各类新冠肺炎疫情期间的工作指引，秉承科学、严谨、及时、慎重的态度，快速反应、高效运行，从以下几个方面，处理好新冠肺炎期间临床试验过程中所产生的各类伦理问题。 遵守《药物临床试验质量管理规范》(GCP)[3]和《赫尔辛基宣言》[4]的原则，最大限度地保证受试者的安全和权益。

1 采取信息化工作模式的伦理审查

1.1 建立临床试验QQ群或微信群

办公室秘书及时将在研项目CRA/CRC联系方式收集好，建立本中心的研究联络QQ群或微信工作群，通过此工作群里立即发布了疫情期间的伦理递交材料及报告的途径和注意事项，并可在线及时受理申办方的各类咨询。

1.2 充分利用信息网络平台接受伦理咨询

申办方可通过电子邮件、微信、QQ等方式将需要立即审批的文件发送给伦理秘书。办公室秘书务必24小时保持通信通畅，保证及时、准确与申请人交流并受理材料。如陆军特色医学中心有项目申办方申请在疫情期间免费为受试者提供口罩，其口罩相关生产厂家资质的文件需要伦理审批，伦理办公室第一时间审阅批准，保证受试者可以及时收到，并在随访过程中使用。

1.3 利用机构GCP信息化平台系统受理审查申请

陆军特色医学中心伦理办公室安装了GCP信息化平台系统，在新冠肺炎疫情期间，已告知各申办方登录该系统，上传临床试验初审及修正案审查申请文件。对于伦理委员会必须保存的纸质资料，均告知申办方在疫情过后进行补交，办公室秘书做好资料核对工作，需确保与前期系统提交的资料完全一致。伦理批件、通知函、意见函等文件暂时以电子文档形式传达，陆军特色医学中心均采用了扫描的方式，将各类文件批复及时传达给申办方。

1.4 采用快速审查、远程会议及备案等方式简化审查流程

在新冠肺炎疫情期间，陆军特色医学中心伦理会议审查暂停，伦理办公室根据SOP对于修正案和有组长单位批件的多中心研究采取了快速审查或者备案的方式[5]。尽可能减少临床研究的损失，保证临床研究正常运行。对于快速审查，伦理秘书将需要审查的资料用邮件形式发送给委员，或者委员运用PAD登录GCP平台系统审阅资料进行快速审查。 同时修订紧急会议的SOP,在新冠肺炎疫情期间，如有特别紧急，风险较大需要上会审查的研究项目，可运用腾讯视频会议、Zoom云会议等推荐度较高的软件召开。

2 新冠肺炎疫情期间临床试验特殊应急申请报告伦理审查分析

2.1 知情同意的签署问题

对于新冠肺炎疫情期间无法到院的受试者,可利用通信工具采取远程知情同意的方式。对于未暂停入组的临床试验，或者知情同意书/方案更新后，受试者目前无法返院签署知情同意书的实情，申办方及研究者申请对受试者进行远程知情同意。中心伦理办公室给予的回复是知情同意谈话可以采取微信或者QQ软件远程视频进行，并保存视频文件，但签字还是要待疫情缓解后，受试者来现场签署。对于修正案的情况，必须在修正案批准之后第一次随访或者干预前重新签署知情同意书，如果条件允许的前提下，建议通过电话或者微信等方式提前告知受试者，并保留受试者知情同意的证据，待其回到医院时再进行签字，并做好记录。

疫情期间，中心受试者回院随访需要进行方案之外的CT和血常规检查，是否需单独知情告知？随访检查的项目如果涉及新增方案以外的检查，建议新增疫情期间专用知情同意书，告知受试者在此期间回院需要新增的具体检查项目，并递交伦理审查批准后使用。

如果疫情原因造成跨研究中心随访，在双方研究者和机构都沟通同意后，患者口头同意时，是否需要再签署知情同意书?需要因此更新ICF，内容需告知随访在其他地方进行，且疫情结束后，将如何调整等。受试者需要在后期来院随访时补签字。该ICF需经过伦理审批。陆军特色医学中心对该类ICF更新，均及时快速受理，通过邮件发送给委员进行快速审查并及时批复。

2.2 新冠肺炎疫情期间，采取指定物流的方式寄送口服研究药物，需输注的药物需协调符合资质的指定研究机构保障供给

疫情一级响应期间，受试者无法返院随访领取研究药物，口服药多采取直接寄送的方式。陆军特色医学中心伦理办公室给予了以下建议：①应尽可能确保药物运输过程有温度控制。如有超温，报伦理委员会等需要附上患者日记卡，叮嘱受试者每天填写，包括测量及记录血压； ②可由CRC追踪药物运送结果，拍照确认受试者本人收药后，电话指导受试者服药；③试验药物如直接寄送到受试者，受试者的住址等属于隐私，不建议申办方直接寄送，应由研究者或者机构中心药房的药师实施，申办方给予支持。

疫情期间，还存在多种快递方式暂停或配送时限无法保证的问题，为保证受试者不断药，有申办方提出两种药品寄送方案：方法一是在正常方式发药后，在计划外访视中额外发一瓶；方法二为给受试者早于访视窗口期5天先行发放。在受试者收到后由研究者电话随访判断是否继续用药。经伦理办公室审查后，陆军特色医学中心选择了第二种，提前寄出可在很大程度上保证受试者能按时收到研究药物，且研究者电话随访能确保受试者用药的准确性和安全性，如不能继续用药，也可及时判断，并告知受试者及时寄回。

对于需要静脉给药的试验药物，应尽可能协调临床资源予以保障，尽量让患者用上药。如在外院进行输注，伦理委员会给予的建议是如是注册类项目应该是GCP机构，并且申办方也要同意；如果不是，选择的原则仍是GCP资质机构>非GCP资质的三甲医院>三级医院>二甲医院。优先选择次序为：现居住地参加本研究的其他医院(避免医疗救治定点医院)、有GCP 资质的其他医院(CRA 或CRC应给出建议名单)、能够满足检查需要的其他医院。

2.3 受试者延迟用药/停药需按照方案违背的形式上报伦理委员会

延迟用药需要报告方案违背，受试者停药必须经过研究者严格的评估，对受试者安全的因素综合考虑，并做好后续的治疗安排。伦理委员会根据疫情特殊性并结合研究者的评估，给予适当的审查。

总之，受试者不能因为疫情原因停药或无药无奈的脱落，必须经过研究者的临床评估，让受试者在没有安全评估的保障的前提下提前退出和停药都是不符合受试者利益最大化的伦理原则。

2.4 疫情期间，无法到院受试者的随访可采取电话/视频方式，并尽可能协调临床资源，保障特殊疾病受试者完成必需的随访检查

疫情期间研究中心受试者随访安排，研究者应充分考虑受试者的生命健康安全。如果受试者因新冠肺炎疫情的防控要求等不可抗力因素或自身意愿不愿回院随访的，研究者应尽可能电话/微信视频方式进行随访。受试者来院访视前(无论是否来本中心)，CRA需与伦理办公室电话或邮件联系，确定受试者访视计划是否符合伦理要求,有无其他特殊意见。

对于一些较特殊的随访检查，如陆军特色医学中心肿瘤药物试验较多，受试者需定期进行肿瘤评估访视，并进行影像学检查，这是判定受试者能否继续用药的关键评价指标。对于保障受试者安全和权益至关重要。故伦理建议研究者在保障受试者安全的情况下，尽可能协调受试者回院完成影像学检查，例如可单独包车接本地的受试者回中心进行随访等方式。如确实在外地的受试者，因疫情原因无法返院，需选择符合资质的医疗机构进行检查，并将检查结果扫描发给研究者，以便研究者及时判断下一步的用药及治疗安排。

2.5 疫情原因引起的访视超窗等情况按照方案违背上报伦理委员会，伦理委员会根据实际情况审查

如果因疫情不可抗拒的原因，未能按照访视时间窗(超窗)进行访视的情况，按轻度方案违背报告(Minor PD)；未按方案访视要求进行访视(访视缺失)的情况，按重大方案违背报告(Major PD)。所有的方案违背都将由研究者及时报告给伦理委员会，伦理委员会会根据当前实际情况进行及时审查。

关于疫情期间发生了PD上报延迟，如PD是由于疫情关系被迫造成的，同时也兼顾了受试者的安全，对于此类PD，伦理委员会不会采取特别的措施。

2.6 受试者如果发生疫情相关性疾病如何处理

如果受试者发现存在新型冠状病毒体征或有其他不适，应尽快向研究者汇报并就近就医，并尽可能记录进展的相关信息。对于新型冠状病毒肺炎疑似感染的受试者，居家隔离不视作SAE；如需要在医院隔离观察应视作SAE。并按照上报要求及时上报伦理办公室。受试者新冠肺炎的核酸检测费用建议由申办方承担。

如果参加临床试验的受试者不幸感染新型冠状病毒肺炎，研究者可以电话沟通/邮件等方式收集病例信息并做好相关记录，按照SAE要求进行报告，待疫情稳定/结束后再收集相关受试者治疗新型冠状病毒期间的病历资料，将更新的SAE报告再次上报伦理委员会。

2.7 不允许申办方进行远程监查，建议延期现场监查

有申办方咨询伦理办公室，在疫情期间是否同意进行远程监查，具体操作：监查员会将需要溯源的病例列表发于中心研究人员，中心人员将相关病例复印并将隐私信息覆盖后扫描邮件发送监查员，完成溯源后会将相关信息及时销毁。对于这种操作陆军特色医学中心伦理委员会是不同意的，病例信息外泄的风险较大，建议申办方在疫情特殊时期，延期进行现场监查。

3 总结

以上是本单位伦理办公室在疫情期间的工作案例，供各同行参考。在疫情影响下临床试验的众多环节中，这只是冰山一角，陆军特色医学中心伦理办公室也在其中不断探索学习，并将总结制定本单位伦理委员会在突发公共卫生事件下的审查操作规程。新冠肺炎疫情使每个行业领域都受到了冲击，疫情暴发对临床试验的各行业均带来很大影响。在这个时期，面对各种不可控的研究流程变化，研究中受试者的安全和权益尤为重要，世界中医药学会联合会评价中心近期也发布了《新型冠状病毒防治期间中医药临床实践及临床研究工作伦理要点》。伦理委员会在这特殊时期，更加需要起到临床试验保护伞的作用，强化以受试者为中心设计临床试验流程、建设信息化、专业化的伦理审查体系。不仅要快速及时审查，更要严格把控好临床研究质量关，切实维护受试者的安全和权益。