六氟异丙醇在碳碳成键反应中应用的研究进展

2020-01-16吴长州刘秋雨孙晓冉孔宪强

山东化工 2019年24期

田岩，吴长州，刘秋雨，孙晓冉，孔宪强

(1.常州工程职业技术学院制药系，江苏常州 213164；2.江苏佳尔科药业集团，江苏常州 213164；3.东华大学化学与生物工程学院，上海 200051)

六氟异丙醇是一种非常特殊的溶剂[1]，其分子中含有两个强的拉电子基(-CF3)，以至于其分子中氧原子上的孤对电子更倾向于拉电子基一端，所以亲核性比较弱，同样受拉电子基(-CF3)的影响，分子中氢原子上的电子云密度也大大降低，所以表现出一定的弱酸性，另外其还具有氢键给体能力强，极性、溶解性大，沸点低利于循环使用等特点。所以HFIP可以很好地参与到有机反应当中，根据已知报道，其参与的碳碳成键反应主要有Friedel-Crafts烷基化反应，Friedel-Crafts酰基化反应，芳烃的交叉氧化偶联反应，Micheal加成反应，多烯串联环化反应等，可以大大加快反应速率，简化反应条件，控制产物的立体选择性，并降低了有机合成对环境的污染。

1 HFIP在Friedel-Crafts反应中的应用

Friedel-Crafts烷基化反应一般是由富电子芳环作为亲核试剂，卤代烃、醇、环氧化合物或烯烃作为亲电试剂，而其中的卤代烃一般是氯代烃、溴代烃和碘代烃，因为其卤素原子有一定的离去能力。而氟代烃一般不会发生傅克反应，原因是碳氟键键能较高，导致氟原子离去能力特别差。Paquin课题组[2]却发现，当用HFIP作为溶剂时，氟代烃(氟化苄)能与芳环发生傅克反应，以高产率生成二芳基取代甲烷(图1)。

图1 对叔丁基苄基氟与对二甲苯的Friedel-Crafts烷基化反应

Friedel-Crafts酰基化用来合成芳基酮类化合物，反应需要过量的路易斯酸(如三氯化铝)或者布朗斯特酸(如硫酸)，但是过量的酸不仅会使反应后处理变复杂，还会影响到底物中其他的官能团。经过研究，Jeffrey课题组[3]发现，在用HFIP作溶剂的时候，无需添加任何催化剂，即高收率可实现分子内的傅克酰基化反应(图2)，很好地解决了传统Friedel-Crafts酰化反应中的难题。

图2 分子内的Friedel-Crafts酰基化反应

Fig.2 Intramolecular Friedel-Crafts acylation

2010年，我们课题组[4]报道了通过HFIP活化环氧来实现芳烃的傅克烷基化反应，反应具有非常高的立体选择性和区域选择性。如图3所示，在HFIP回流条件下，无需任何外加的金属催化剂，即可高效率地实现分子内的傅克-环氧开环反应，最高收率可达99%，并且得到构型单一的开环产品2a-2j。我们对该反应提出了一种可能的反应机制：HFIP与环氧之间形成氢键进而活化环氧，引发傅克反应，整个反应更倾向于一种协同的机制，所以得到环氧开环产品为单一构型。

图3 HFIP促进的傅克环氧开环反应

2 HFIP在Micheal加成反应中的应用

早在1994年，Taguchi课题组[5]发现，以脯氨酸衍生物为手性催化剂的不对称Micheal加成反应，如果没有HFIP作为添加剂，只能得到3.5%的ee值；如果加入10个当量的HFIP，最高可获得71%的ee值。

图4 HFIP对不对称Micheal加成的影响

(1)HFIP在多烯串联环化反应中的应用

2015年，我们课题小组[6]报道了HFIP/H2O混合溶剂同时作为催化剂和溶剂活化烯丙醇引发多烯串联环化反应，该反应条件简单，只需在回流条件下，无需外加任何催化剂，环化效率高，苯并两环化收率高达80%，并且底物适用性范围广(图5)。我们发现纯水在回流条件下具有一定的弱酸性可以活化烯丙醇生成烯丙位碳正离子，进而引发多烯串联环化反应，另外，向体系中加入少量HFIP，一是为了增加多烯底物在体系中的溶解度，二是为了适当的增加体系的酸性加强对烯丙醇的活化，三是为了稳定环化的碳正离子中间体。

图5 HFIP/H2O促进的多烯串联环化反应

2017年，我们课题组发现了一种新的反应介质——六氟异丙醇的四苯基鏻四氟硼酸盐溶液体系[7]，该新介质同时作为Brønsted酸催化剂和溶剂，无需外加任何金属催化剂，即可高效快速地促进环氧引发的多烯串联环化反应，在该反应中HFIP不仅作为溶剂，同时还可以活化环氧促进其开环，更重要的是HFIP可以回收再利用，符合绿色经济的环保理念，为多环萜醇类化合物的合成提供了一种绿色高效便捷的新方法(图6)。