邻甲苯胺酰基化反应的研究

2020-01-16许平宇何晓强

山东化工 2019年24期

向伟,许平宇,张胜,李闯,何晓强

(荆楚理工学院化工与药学院，湖北荆门 448000)

维帕他韦是治疗肝炎病毒感染的新一代NS5A抑制药，其关键中间体是从2-甲基苯胺出发，经氨基乙酰化保护，傅克酰基化，脱氨基保护，重氮化，溴代制得 3-溴甲基-4-溴苯乙酮，然后与7-羟基-1-四氢萘酮烷基化，分子内偶联，溴代制得。在这个合成路线中，2-甲基苯胺的酰基化反应是关键步骤，受到酰化剂、烃基结构、催化剂和溶剂等因素的影响，而傅-克 (Friedel-Crafts) 酰基化反应[1]是一个特别重要的有机反应，在路易斯酸的作用下，将芳环上的一个氢原子取代。这是合成芳族化合物最常用的方法之一，被广泛用于工业生产中。该反应一般以酰氯或酸酐作为酰化剂、路易斯酸作为催化剂来制备，但该反应存在着副反应多、产率偏低等问题[2-3]。本项目是在现有的合成路线下，研究不同的酰化剂对酰化反应的影响，其合成路线如下：

图1 3-甲基-4-氨基苯乙酮的合成路线

1 实验部分

1.1 实验器材及试剂

DPX-400型核磁共振仪(Bruker公司)；X-4显微熔点测定仪(巩义市科瑞仪器有限公司)；所有试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 实验过程

1.2.1 2-甲基苯胺的纯化

2-甲基苯胺在常温下为无色或淡黄色液体，其易被空气氧化为红棕色液体，可在实验前采取加锌粉还原，减压蒸馏的方式提纯。

1.2.2 2-甲基乙酰苯胺的合成

将2-甲基苯胺(53.6g,0.50mol)溶于乙酸乙酯(100mL)，在0℃条件下滴加乙酸酐(33.7g，0.33mol)，恒温30min，加水60mL，静置分液，用无水碳酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，对残余物进行重结晶，得无色针状结晶73.6g，产率99%，m.p.110.5～112.6℃。

1.2.3 3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮的合成[4]

在冰水浴情况下于400mL烧瓶中依次加入1.2-二氯乙烷(160mL)，2-甲基乙酰苯胺(6.4g，0.04mol)，搅拌下再向烧瓶中加入乙酰氯(或乙酸酐，或冰醋酸)，然后再分批加入无水氯化铝(11.44g，0.09mol)。待固体溶解后，升温到70℃，恒温1h后，TLC监控，反应结束后，冷却到室温，将溶液倒入饱和的氯化钠溶液中搅拌，静置分层、有机层洗涤至中性、无水硫酸钠干燥、真空蒸馏、重结晶，得产物。其产率分别为55.7%(乙酰氯)、73.2%(乙酸酐)、41.8%(醋酸),m.p.175.4～176.4℃。

1.2.4 3-甲基-4-氨基苯乙酮的合成[5]

将稀盐酸(150mL，3mol/L)加入溶于150mL甲醇的3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮(95.6g，0.5mol中，回流6h，调pH为弱碱性，过滤后，将滤饼水洗至中性，干燥得淡黄色针状结晶，产率97%，m.p.109.5～112.4℃。 1H-NMR (400 MHz,CDCl3); δ (ppm) 2.19 (s,3H,-CH3),2.51 (s,3H,CH3CO-),4.07 (br,2H,NH2),6.64 (d,J=8.2,1H),7.68 (d,J=2.0,1H),7.71 (dd,J=2.0,8.2,1H)。

2 结果与讨论

通过上述实验，乙酸酐作为酰化剂的产率最高，明显与酰化剂的活性相反(乙酰氯>乙酸酐>乙酸)；可能的原因是：用乙酰氯作酰化剂时，反应中生成的酸和未反应的胺生成邻甲苯胺盐酸盐后，因而不能继续反应；用乙酸酐作酰化剂时，得到的邻甲苯胺乙酸盐不稳定，在反应中仍可以转化，因此用乙酸酐作酰化剂的产率反而比用乙酰氯作为酰化剂要高，而乙酸虽然价格便宜，但反应活性低，时间长。考虑到乙酰氯反应剧烈，条件难以控制，且乙酰氯价格昂贵，最终我们选择以乙酸酐为酰化剂。下面我们以乙酸酐作酰化剂、三氯化铝作催化剂、二氯乙烷为溶剂，通过改变反应温度或酰化剂和邻甲苯胺投料比做单因子变量反应，考察其对产品产率的影响。