帕米膦酸二钠合成工艺路线研究

毛 辉,朱 健,陈鹤京,朱惠洪,刘振香,郑柏勤,盛贻林,潘 滔

(1.金华职业技术学院，浙江 金华 321007;2.浙江奥托康制药集团股份有限公司，浙江 金华 321053)

帕米膦酸二钠是一种白色粉末，易溶于水和2N氢氧化钠，微溶于0.1N盐酸和0.1N乙酸中，通常不溶于有机溶剂。其分子C3H9NO7P2Na2/5H2O，其分子量为369.1。帕米膦酸二钠是第二代双膦酸类药物，作用强度约为依替膦酸钠的100倍。是破骨细胞性骨溶解抑制剂，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用。其分子中的P-C-P结构可取代骨内的P-O-P结构，从而能牢固地吸附在骨小梁表面，形成一层保护膜，选择性地阻挡破骨细胞骨溶解作用，并有抑制破骨细胞发育成熟，抑制其向骨表面移动的作用。帕米膦酸二钠作为骨吸收抑剂,用 于治疗肿瘤高血钙和恶性肿瘤骨转移,疗效显著,副作用低。

鉴于帕米膦酸二钠在临床上具有广泛的应用[1-3]，其结构的微小改造可能会对药效产生很大的影响，因此国内外许多科研机构和药企都在寻求合适的合成工艺路线。在已发现的合成方法中，往往存在合成方法繁琐、合成条件苛刻、不能批量生产等缺点，这样造成了合成的帕米膦酸二钠纯度不够、市场价格过高等问题，给患者造成了二次的痛苦，并造成了巨大的经济负担，从而进一步削弱了患者与疾病作斗争的意志。因此，通过简易、温和的合成方法去制备高纯度的帕米膦酸二钠分子， 一直是目前广大科研工作者及企业在不断追求的。

在目前合成帕米膦酸二钠的工艺路线中，主要用溶剂法和熔融法制备[4-6]，分两步进行(图1)，该工艺存在的缺陷主要在于第一步聚合反应，收率不稳定且整体收率不高，导致最终的成品率偏低。另外最大的挑战在于，当小试放大至工艺批量时，帕米膦酸二钠的产率出现急剧的下降。

图1 帕米膦酸二钠常规合成路线

经过查阅相关文献和前期积累的相关研究工作，我们发现采用溶剂法时，用乙苯代替毒性较大的氯苯，得到的产物性状相同，产率基本一致，收率可超过40%。但是乙苯作为苯系化合物，仍存在一定的毒性，且溶剂后处理也存在一定的问题。因此我们将合成工艺的重心转移到熔融法。采用熔融法时，用1∶1的三氯氧磷和五氯化磷的混合物代替传统方法中单一的五氯化磷，选择合适的亚磷酸、混合物和β-丙氨酸配比，调整回流反应和水解时间，可以提高产物的产率。经过前期的大量测试，当亚磷酸、混合物和β-丙氨酸摩尔比为2∶5∶1，回流时间2.5h，水解时间为4h时，我们得到了超过70%的粗产率，重结晶后的收率也达到43%。

原料药中含有有关物质可能会降低药物的疗效、影响其稳定性，对人体健康有害或者产生其他副作用。因此提高原料药的纯度是确保用药安全、有效，保证药物质量的一个重要方面。因此，在帕米膦酸析晶过程中，采用自然析晶的技术方法，减少了杂质的析出，提高了其纯度。在帕米膦酸二钠的精制过程中，添加了活性炭，既达到了一定的脱色目的，也吸附了部分杂质，达到了最终纯化的目的，制备帕米膦酸二钠的纯度高于99%，在合成过程中β-丙氨酸的含量控制在0.1%以下，亚磷酸盐的含量控制在0.2%以下，其比例远远低于中国药典要求的分别控制在0.3%，0.5%以下的标准。并且合成的帕米膦酸二钠生物限度符合要求，其中需氧菌小于800 Cfu/g， 霉菌和酵母菌小于80 Cfu/g，细菌内毒素小于1.6 EU/mg。因此，通过对合成路线工艺的整体优化，我们设计出了一条产生三废少，易提纯，是一种比较绿色的合成方法[7-8]。

我们利用核磁共振技术和红外谱图技术对制备的产物进行了分析。其中红外谱图数据：1108.5,1176.6,1652.2,2677.6,5578.3,3119.9,3365.8cm-1；核磁位移分别在3.33(t,J=11.3Hz,2H，CH2)和2.32-2.22(m,CH2)处，从而进一步确定了目标产物的存在，为我们以后继续提高收率和纯度奠定了良好的基础。

帕米膦酸二钠作为双膦酸类化合物，在临床应用上已经取得很好的治疗效果。帕米膦酸盐结构的微小变化，对改善破骨细胞吸收能力的抑制方面，具有较大的潜力。如2002年，国外Leo Widler等合成出双膦酸化合物唑来膦酸，并展现出良好的生物活性[9]。随着合成化学技术的不断发展，将来必定发现更优的工艺路线合成具有更好生理活性的双膦酸类药物。我们研究组目前正在筛选合适的催化体系来提高目标产物的产率。

结论

选择合适的反应物投料比不仅能加快反应速率，还能在一定程度上提高反应的选择性。通过对熔融法制备帕米膦酸二钠的合成工艺进行研究，我们发现当选择用1∶1的三氯氧磷和五氯化磷的混合物做试剂，亚磷酸、混合物和β-丙氨酸摩尔比为2∶5∶1，回流时间为2.5h，水解时间为4h时，产物的出产率高达70%，重结晶后的产率达到43%。同时，在帕米膦酸析晶过程中，采用自然析晶的技术方法，减少了杂质的析出，提高了其纯度。最终，通过对合成路线工艺的整体优化，制备出纯度高于99%帕米膦酸二钠，并且生物限度符合要求，是一种符合当前“绿色化学”主题的合成方法。