传统手工制备大蜜丸操作流程及其注意事项的规范

张志国,吴 萍,唐 林,陈 兴,黄 莉,周逸群,梁雪娟,杨 磊*

(1.湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410007;2.常德市第一人民医院,湖南 常德 415700;3.岳阳市一人民医院,湖南岳阳 414000;4.湖南中医药大学,湖南长沙 410208;5.湖南省中医药研究院中药研究所,湖南 长沙 410005)

目前,市售大蜜丸均是厂家以机械制备有批文的成方制剂,真正手工制备(包括小蜜丸) 的几乎没有。成方制剂在临床上不能加减而限制了个体用药,而且机械制备的尾料较大[即在螺旋式挤压推进器部位最后所剩软材(保守估计1～3 kg 不等) 不能制成丸子,还得手工操作完成或留作下批使用],而手工制备可克服上述缺陷。随着个体用药(少则上百克) 趋势的逐步强化,手工制备大蜜丸仍具有一定的现实意义(如2020 年版《中国药典》[1]收载大蜜丸192 种,占成方制剂总数1 607 种的11.9%),但无论是在药厂,还是在医院,真正能规范操作的工匠都相当濒乏,而且鲜有相关文献报道,也无相关系统要求。因此,本研究就传统手工制备大蜜丸的操作流程与注意事项(以麻仁丸为例) 作一详述,以便同行借鉴。

大蜜丸是传统常用丸剂之一,2020 年版《中国药典》制剂通则[2](下称通则) “丸剂” 项下规定:“丸剂……包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸和滴丸等……化学药丸包括滴丸、糖丸等” “蜜丸系指饮片细粉以炼蜜为黏合剂制成的丸剂。其中每丸重量在0.5 g (含0.5 g) 以上的称大蜜丸,每丸重量在0.5 g 以下的称小蜜丸”。蜜丸具有微甜、柔软、滋润、作用缓、易服用等优点,多用于慢性病及需要滋补的患者。

传统的大蜜丸一般以手工塑制法(从大到小) 制备,每丸重量一般在3～9 g,以3～6 g 为主。2020 年版《中国药典》 收载的大蜜丸每丸除1、3、6、9、10、12 g 整数质量外,尚有其他不同规格的,如1.5 g 的万氏牛黄清心丸、小儿化食丸、小儿至宝丸；1.6 g 的牛黄降压丸；5.5 g 的石斛夜光丸；11.3 g 的妇科养坤丸。

1 材料

切药刀(或水果刀,分坨用)、泥工用小铁铲各1 把；30 cm 长不锈钢米尺、铝锅2 个(炼蜜与煮纱布盖软材或擦手用)、大汤勺1 把、无孔大不锈钢盘3～4 个(和料、搓丸、盛丸与烤丸用)；大块纱布3 块；小块纱布数块；过滤筛(前述各物事先准备与清洗,干燥)。煤灶1 台或电炉1 个 (备用)、开水壶1 个、电子秤1 台 (分度值0.1 g)；口罩与一次性手套。麻油1 瓶(长康牌,标准号GB/T8233 压榨芝 麻香油,生产许 可证号SC10343062405011,360 mL/瓶)；塑壳、塑板(10 丸板)各数个(河北沧县华远塑料制品厂,食品生产许可证号冀XK-204-00864,聚丙烯材质,壁厚0.1 mm,直径25 mm)。

2 蜜的炼制及注意事项

2.1 蜜源 油菜蜜(2 kg),购自湖南明园蜂业有限公司,生产许可证号SC12643010200073,产品标准号GB 14963,质量符合2020 年版《中国药典》 蜂蜜[1]项下的相关规定。

2.2 炼制方法

2.2.1 概念与目的 蜂蜜炼制是指加热熬炼的操作,所得到的制品称为“炼蜜”。由于蜂蜜中含有较多水分,以及死蜂、蜡质、酶类等杂质,故应用前须加以炼制,其目的是除去杂质、杀灭酶与微生物、降低含水量、增加黏和力与色泽等。

2.2.2 分级 炼蜜时根据含水量、相对密度、所达温度,分为嫩蜜、中蜜、老蜜(习称“炼蜜三级”[3]),一般情况下先将较大量的生蜜炼好后贮存,临用临取。上述概念虽然属于中药药剂学范畴,但《中药炮制学》[4]仅载有蜜和蜜炙而未载其概念,而2020 年版《中国药典》[1]、《湖南省中药饮片炮制规范》[5]分别载有16、23 种蜜炙品。本研究所引5 部药剂专著的相关论述,跨度30 年,但对“中蜜” 的表述不一致。由此可知,“炼蜜三级” 的概念涉及范围较广,故规范其表述非常必要,现参考郑品清《中药制剂学》[6]所论详述。

2.2.3 生蜜传统炼制 将生蜜置于洁净锅中,武火常压加热煮沸(适当控制火候,以蜜不外溢为度),不断翻搅,及时除去表面蜡质,滤过。

2.2.3.1 嫩蜜 取滤过的蜂蜜回入锅内,边煮边搅至煮沸,蜜温控制在105～115 ℃,液面呈现均匀的、形似小鱼眼的未变色气泡,习称“鱼眼沸”,取出,即得嫩蜜。其含水量为17%～20%,相对密度约1.35,色泽无明显变化,稍有黏性,两手指捻之分开时无白丝出现。适用于含较多油脂、黏液质、胶质、糖、淀粉、动物组织等黏性较强的药物制丸。

2.2.3.2 中蜜 在嫩蜜的基础上同法煮沸,蜜温控制在116～118 ℃,液面呈现均匀的、形似鱼眼的淡黄色气泡,习称“鱼眼泡”,取出,即得中蜜。其含水量为14%～16%,相对密度约1.37,淡黄色,有黏性,两手指捻之分开时无长白丝出现。适用于黏性中度的药物制丸,大部分蜜丸以其为辅料进行制备。

2.2.3.3 老蜜 在中蜜的基础上同法煮沸,蜜温控制在119～122 ℃,液面呈现较大的、形似牛眼的红棕色气泡,习称“牛眼泡”；用筷子挑起或用搅拌工具舀起时稍倾并呈片状下流,习称“挂旗”；滴入冷水中呈边缘清楚的团状,习称“滴水成珠”,取出,即得老蜜。其含水量在10%以下,相对密度约1.40,红棕色,黏性强,两手指捻之分开时出现长白丝。适用于黏性差的矿物或纤维较多的药物制丸。

3 麻仁丸手工制备及注意事项

3.1 处方 麻仁丸又名脾约丸,始载于《伤寒论》[7]。2020 年版《中国药典》 所载处方为火麻仁、大黄、炒白芍、炒枳实各200 g,姜厚朴、苦杏仁各100 g。将除火麻仁、苦杏仁以外的4 味粉碎成细粉,再与其余2 味掺匀粉碎成细粉,每100 g 粉末加90～110 g 炼蜜制成大蜜丸,每丸重9 g。

3.2 手工制备

3.2.1 干燥与粉碎 将处方药物分成2 组,第1 组火麻仁、苦杏仁；第2 组大黄、炒白芍、炒枳实、姜厚朴,分别置于无孔不锈钢盆中,摊匀,置于60 ℃左右的烤箱或烤灶中干燥6～8 h,冷透。取第2 组药物粉碎成最细粉(100～120 目),将其与第1 组药物混合均匀,串料粉碎成细粉(80～100 目),备用。

3.2.2 粉蜜用量比 拟制备每丸重9 g 左右的大蜜丸。药粉、蜜液比例约为1∶1,以坨[大坨(即1 次和粉量)、中坨、小坨、粒(搓前为粒,搓后为丸) ]计算和粉量,按2020 年版《中国药典》 用蜜量的中限计算用蜜量。因蜜液中含有少量水分,故药粉、蜜液各按丸重的53% 投料(即粉蜜同重)。

3.2.3 制软材 将中蜜煮沸后加入5%左右沸水,搅匀,并保持微沸。按公式25粒/小坨×22小坨/次(即1 大坨、2 中坨、4 小坨、128 粒) 称取上述药粉610 g (9×53%×32×4),置于不锈钢盆中,摊成凹形,于凹形药粉中分次加入沸蜜液(首次加入蜜液总量的95%左右),边加边用小铲和,直至粉蜜混合均匀(如蜜量稍少,可加入沸蜜液至规定量；如蜜量稍多,可稍加药粉),再改用手反复揉捏(手掌面可试擦少许麻油) 至熟(如同揉面,越揉越黏)。

3.2.4 搓条与分坨/粒

3.2.4.1 搓条(大坨、中坨、小坨) 取上述揉熟的软材,置于对合充分伸直、纵向的双手掌中,以小鱼际肌为用力点,用适宜力度前后搓动成圆柱体,再平放于不锈钢盘中,单手掌面压条,前后滚动平搓,用刀或小铁铲拍平两端,再平搓,以达到粗细均匀一致、两端齐平、表面光滑,内部充实而无空隙的要求。

3.2.4.2 分坨(中坨、小坨) 与分粒 对准米尺平分2坨/节、再分4 坨/节,每坨称定质量并均分,同上法搓条后均匀分成32 粒(这是保证蜜丸大小均匀最有效的操作),坨用湿布盖住保温。

3.2.4.3 搓丸 取2 粒或3 粒分粒,置于对合充分伸直、平放的双手掌中,用适宜力度顺时针或逆时针滚动揉搓,直至丸粒圆整、表面光滑无裂纹,放入用麻油纱布擦拭过的不锈钢盘中。

3.2.4.4 整丸与烤丸 烤前双手对称持住盛丸的不锈钢盘,筛转整丸(使较长时间放置的丸子底部被压平,或粘盘而圆整与防黏),置于60～70 ℃烘箱中(中途照前法整丸1～2 次) 干燥30 min 左右(以丸粒烤热为度)；也可根据环境温度不高等情况,不进行烤丸而直接包装[1,8])。

3.2.4.5 封蜡与包装 取冷透后的蜜丸于塑壳中,合口,于蜡液中封蜡(习称“钓蜡”),冷却后分装于有10 个半球形的对合塑板内,用纸盒包装(印有标签及服用方法等。内放说明书)。

3.3 注意事项 所得麻仁丸的水分(不得过15.0%)、质量差异(6～9 g,±6%；＞9 g,±5%)、微生物限度检查、含有量测定均应符合2020 年版《中国药典》[1-2]规定。

4 讨论与建议

4.1 炼蜜注意事项 不同批次生蜜含水量、质量、“炼蜜三级” 不同,故传统炼蜜方法无具体时间规定。由于炼蜜时要除蜡、滤过、炼制等,时间长、步骤多,故炼一次蜜的量要多一点,至少要保证该批蜜丸所需的总蜜量,并且要随时注意火候,不断搅动以防止外溢。贮存时,蜜炼好或取出后要冷透后再盖严,否则热蜜加盖会导致产生的水蒸汽回滴于蜜面(局部水分过高) 而表面发霉(生蜜与炼蜜一般情况下含水量低于霉菌生长的湿度,而且为高渗状态,故不易生霉)、或落入异物与老鼠。

4.2 生蜜加水或沸水炼制的商榷 “蜂蜜传统炼制方法是在蜂蜜中加入沸水(或加水煮沸) 使溶化,并适当稀释……”[9],但在真正实践操作过程中并未按此法操作(即取未加水的生蜜直接炼制,也可能是各省市间操作方法有区别),因为蜂蜜主要含有葡萄糖与果糖[1,9]；均为单糖,可将其看作是多羟基的醛/多羟基的酮,因此具有醇羟基、羰基性质,如具有醇羟基的成酯、成醚、成缩醛(醛与醇能缩合成半缩醛,这个反应是可逆的) 等反应,以及羰基的一些加成反应。研究证明,葡萄糖、果糖等不仅以直链结构存在,还以环状结构形式存在[10],故蜂蜜常温下是带黏性的半流动液体,而加热后则是黏性较小的流动液体(如同常温下的鱼冻呈块状,加热后为液体),即具有“热稀冷稠” 的特点。因此,上述方法可能较大程度地增加了人工、燃料成本,也没有必要,如果滤过时黏性较强,则可用适量沸水稍加冲洗,可能用水量更少,效果更好。

4.3 “中蜜” （即“炼蜜” ） 的表述及相关讨论

4.3.1 表述 在5 部药剂专著中,有称 “炼蜜 (中蜜)[8]” “中蜜(炼蜜)[6,9,11-12]” “中蜜,又称炼蜜……《中国药典》 2005 年版中,蜜丸几乎都采用炼蜜”[12]的表述。“炼蜜” 一词既可作动词(解释为“炼制蜂蜜” 的操作),也可作“名词” (解释为“炼制了的蜂蜜” 成品,这时应为“纲”),是作动词还是名词无关紧要,但因有“炼蜜三级” 之称,而且个别著作[9]在“炼蜜三级” 之前有“炼蜜” 一词为 “纲,其下又有 “炼蜜” 一词为“目”,这样就会导致表述与理解混乱,正如专著[12]将“中蜜” 理解为“炼蜜” 的错误。本研究组认为,“通则”中的“炼蜜” 是指为“纲” 的“炼蜜”,即选用“炼蜜三级” 中的某一种(操作者根据处方中药物质地、黏性强弱选用),而不是为“目” 的“炼蜜” (即“中蜜”)。

4.3.2 定义 5 部药剂专著对“中蜜” 的表述不尽一致,有2 部分别为“……能拉出白丝,但拉长即断[6]” “……两手指离开无长白丝[8]” (所表达的意思一致),而其他3部[9,11-12]均为“……两手指离开无白丝出现”。“中蜜” 的上限温度为118 ℃,而“老蜜” 的下限温度为119 ℃,两者只相差1 ℃ (但其含水量、密度相差较大),如果操作者炼蜜时温度正好控制在118 ℃上限以下(即“中蜜”)、119 ℃下限以上(即“老蜜”) (操作时蜜温易测,而水分与密度要事后检测或据经验判断),并且相邻的2 个蜜级不应出现1 个是“无长白丝”,1 个是“拉出长丝不断”[6]或“两手指离开出现长白丝,滴入水中成珠状[8-9,12]” “滴水成珠[11-12]” 这么大的区别；同样是“中蜜”,也不应出现1 个是“无长白丝”、1 个是“无白丝出现” 的差别,一个“长” 字之差,定义绝对不同。故此,本研究组认为专著[6]对“中蜜” 的定义比较切合实际,又有“鱼眼沸”“鱼眼泡” “牛眼泡” 对“炼蜜三级” 的形象表达,便于记忆与掌握,但在“嫩蜜” 中无“两手指分开时无白丝出现” 的描述。

4.3.4 一蜜三说 有个别文献报道的蜜级概念可能有误,如“取蜜蜂加适量温开水拌匀……入锅内,边倒边搅动……加至116～118 ℃ (中蜜) ……至挂旗状态(老蜜)……手指分开无白丝出现(嫩蜜) ……[13]” “将蜂蜜放入锅中,加热,待温度达到116～118 ℃ (中蜜),出现浅黄色有光泽的均匀小泡(嫩蜜),呈鱼眼泡状,且用手捻之多有黏性,两手指打开时无长白丝出现,滴水不散时(滴水成珠,老蜜),即成炼蜜[14]”。究其何种,难以明确,可能与作者本身缺乏实践操作有关,也可能是不同版本教材所致。

4.3.5 经验术语的重要性 各行各业对某种操作或成品都有言简意赅的经验术语,中药药剂也不例外,如对“老蜜” 的定义除了温度、含水量、密度外,还有水试的方法“滴水成珠”、挑试的方法“挂旗”；在制备大蜜丸时,有盆光(用具干净)、手光、丸光的“三光” 要求,这些都是人们在实践中总结出来的,后来成了约定成俗的术语而沿用。

4.4 制软材的用粉量与出丸粒数 以前传统手工制备大蜜丸的每丸重量差异没有严格按药典要求执行(无论是传统手工,还是机械制备,对同一剂型的要求是一致的),故要对传统手工操作做更严格的要求与改进才能达到药典标准。因此,笔者在实践与带教的过程中摸索出了较为简便的方法,即制软材时的和粉量以2n为出坨、丸粒数标准,这样在分坨、分粒时较易操作,并且克服了传统操作的不足。一般每次丸粒数以25为宜,当然操作人数较多时可按26粉量制软材。

4.5 成丸前的软材保温 蜜丸成品具有“热软冷硬” “质柔而润” 的特点,如果将冷透的成品捏散后不一定能再搓成原状。因此,分坨后的软材要加盖湿布保温保湿。

4.6 如何保证“蜜液” 的均一性 如果药材粉量较大时,就必须分锅制软材。由于分锅时间的间隔,“蜜液” 因间置时间和/或保持微沸时蒸发了水分,故各锅在加“蜜液”前要用沸水补足蒸发的水量,这样才能保证该批蜜液与蜜丸的均一性。

4.7 粉碎前中药的干燥与粉碎时的串研

4.7.1 干燥 中药饮片大多数为植物药,因“植物药材……含有一定的水分(一般约为9%～16%),具有韧性,难以粉碎[9]”,而且水分范围往往又是饮片的正常生理水分,常温下不致生霉。如果饮片不干燥而直接粉碎,会导致粉末达不到细度要求,这往往又是操作者与药典忽略了的问题。因此,粉碎前中药饮片的干燥非常重要(因不同中药含水量有所差异,如2020 年版《中国药典》 记载干姜、人工牛黄分别不得超过19.0%、5.0% (但未规定粉碎前要进行干燥),故再干燥后失水量也不一样。一般而言,再干燥后的饮片失水量约为2%～10%,传统判断是用力手握冷透的饮片时咯咯作响,即达到干燥要求)。

4.7.2 串研 麻仁丸中含有火麻仁、苦杏仁,两者富含油脂,如果与其他药一起共同粉碎,则达不到“细粉” 要求,故将其分成2 组干燥。先将除火麻仁、苦杏仁以外的药粉碎成最细粉后,再与火麻仁、苦杏仁混合均匀,再粉碎成细粉,俗称“串料法” 或“串研法”[9]。因串研时最细粉的表面积相当大,分散与包裹着火麻仁、苦杏仁,而且减少或未对最细粉的机械做功,使得其专攻于上述2 种中药的粉碎；缩短了机械做功时间,防止为其他药的细粉与两者长时间的接触、嵌合、结块而难以粉碎的现象发生。如文献[15]报道“含油脂性成分的药物只宜全部通过4号筛” (即中粉,65 或～80 目,是未串研所致),当然处方中含油脂性成分的药物较多时也可能如此,故串研后才能达到细粉,否则是粗粉或最粗粉(粉碎前未经干燥),这也是操作中常出现的问题。但2020 年版《中国药典》 所载串研前后均为细粉,值得商榷。

4.8 炼蜜与药粉的比例及蜜质、和药蜜温的探讨

4.8.1 炼蜜与药粉的比例及蜜质 蜜与药粉的比例一般是1∶1～1∶1.5,与下列因素相关:(1) 一般含糖类、胶类及油脂类的药粉用蜜量宜少,如2020 年版《中国药典》 收载右归丸60～80 g、青娥丸50～70 g (大蒜蒸熟捣烂)；含纤维质或矿物药较多,或质轻而黏性较差的药粉用蜜量宜多(可高达1∶2 以上),如妙济丸200 g、益母丸200～220 g,而且妙济丸等选择嫩蜜和药,因为若含水量较高、黏性较小(即“炼蜜三级” 选择不当),将会导致很难成丸或成丸后成品坚硬,而用老蜜和药则能克服前者弊端。(2) 夏季与南方用蜜量应少,冬季与北方用蜜量宜多。(3) 手工和药用蜜量较多,机械和药用蜜量较少。(4) 原生蜜(冬天未喂白糖者) 应少,喂养蜜(冬天喂白糖者)宜多。(5) 白荆条花、荔枝花、椴树花粉、梨花、芝麻花蜜应少(质佳,一等蜜)；苜蓿花、枣花、油菜花蜜稍多(质稍次,二等蜜)；乌桕花及杂花蜜较多(质更次,三等蜜),荞麦花及椴树花蜜一般不做蜜丸用 (质最次,等外品)。

4.8.2 和药蜜温 对于不含芳香挥发性的药粉,宜在蜜液微沸时和药,其理由有二:(1) 中药含有细菌与虫卵,虽然在干燥、粉碎过程中的产热会杀灭一部分,但仍有残余,而在和药时加入微沸中蜜液(含5% 沸水,实际上只相当于中蜜黏性与色泽,而蜜温相当或低于嫩蜜) 有助于杀灭细菌与虫卵；(2) 蜂蜜具有“热稀冷稠” 的特点,温度越高,越易浸润药粉,两者嵌合与和匀,而且较易揉熟。另外,含芳香挥发性的药粉宜用60～80 ℃蜜液和药。但蜜温过低,会导致蜜液浸润不透药粉,蜜丸很难成型,传统习称“粉蜜不合” 或“阴阳不合”,甚至前功尽弃。如果是个体用药新方,又查无相关资料时,首先要分析处方组成,估计蜜用量,再严格按麻仁丸制软材的步骤操作；或先取该方总粉量的80%左右加蜜,万一蜜加多了再加入剩余药粉也可挽救。对于“粉蜜不合”、蜜量过多的丸子,只能在干燥后掺入适量原药重新从粉碎开始操作,但只能用沸水或含蜜量很少的蜜液制软材。

4.9 传统搓条的操作要领 20 世纪后期,笔者在工作与师承期间几乎每周都手工做过个体用药的大/小蜜丸,前人们要求搓条的操作要领有4 种:(1) 除拇指外,其余四指并紧与充分伸直；(2) 双掌对合,以小鱼际肌为用力点适度用力,挟住药坨,前后搓动；(3) 双肘关节挟紧两侧腰前腹部；(4) 缩肛。这些都是实践经验的总结与积累,对于从事蜜丸操作者可能有一定的帮助。

4.10 大蜜丸的外观质量 传统制备大蜜丸的外观质量标准为“圆整、光滑、光亮、质柔而润、大小均匀”。其中大小均匀非常重要,尤其是小剂量的如1.5 g 的万氏牛黄清心丸、小儿至宝丸等(含朱砂、雄黄等毒性中药),否则可能导致中毒。故保证上述各个环节的规范操作是控制大蜜丸质量的有效措施。央视曾报道过北京同仁堂百年前制备的安宫牛黄丸(蜡壳封装大蜜丸),打开后仍能达到上述的外观质量标准,可见前人的大匠技术。

4.11 蜜丸制备方法 如前所述,蜜丸只能用塑制法,即和好软材后进行分中坨、小坨,揉搓至球状,从整个过程来讲是“从大至小”,但个别著作[8]可能笔误而载有“泛制法” (用最细药粉先起母子,再逐渐加大至规定的要求,从整个过程来讲是“从小至大”)。炼蜜具有较强的黏性,制备时直接加入药粉中会成块,无法分散与成丸,如起母子时用水、或丸粒加大时用水稀释蜜液做湿润与黏合剂,则属于“水蜜丸” 范畴。

4.12 建议 药剂专著应将“炼蜜(中蜜) ” “中蜜(炼蜜) ” 的表述统一为“中蜜”,并对其重新定义。同时,新版《中国药典》 也要在凡例或“制剂通则” 中明述,以便理论与实践的统一与规范药剂用语。