知母炮制方法的历史沿革与现代研究

代 涛,李光燕,徐茂红

(皖西卫生职业学院,安徽 六安 237005)

知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根茎,采挖后除去须根和泥沙,晒干,习称毛知母；除去外皮,晒干,习称光知母。知母始载于《神农本草经》,列为中品。其性味苦、甘,寒,具有清热泻火、滋阴润燥之功效,常用于治疗肺胃气分实热、肺热燥咳、骨蒸潮热、内热消渴、肠燥便秘、肝肾阴虚火旺等病证。查阅古今文献资料发现,古代有切、剉、煨、炒、烧、焙、酒制、盐制、蜜制、姜制、童便制、人乳汁制等多种炮制方法,炮制品功效主治病证各有侧重。现多以生品和盐制品应用。部分省市还保留了炒知母和酒知母。许多临床疗效显著的炮制品炮制方法如蜜制、姜制、童便制、人乳汁制等已经失传。本文通过对知母古今炮制和现代研究进行梳理,旨在为知母规范化炮制和进一步研究提供参考。

1 历代炮制方法

1.1 净制 知母古代净制主要是去毛、皮。历代医籍多有记载。如宋《疮疡经验全书》[1]载有“去毛”。金《儒门事亲》[2]载有“去皮”。《珍珠囊补遗药性赋》[3]载有“去须”。元《世医得效方》[4]云,“新瓦上焙,去毛”。《卫生宝鉴》[5]云,“刮去黑皮苗裹白者佳”。明《本草蒙筌》[6]云,“去净皮毛,忌犯铁器”。《炮炙大法》[7]云,“去毛蜜炙,勿令犯铁器”。《证治准绳》[8]载有“去皮”。《寿世保元》[9]、《增补万病回春》[10]载有“去皮毛”。《审视瑶函》[11]、《普济方》[12]载有“去毛”。清《良朋汇集经验神方》[13]载有“去毛”。《本草汇》[14]载有“竹刀去毛切炒”。宋代开始,就有去毛、皮的记载,知母去毛是去除非药用部位,去皮主要是古代认为毛知母和光知母药效不同,须分开入药。

1.2 切制 关于切制的记载,汉《金匮要略方论》[15]载有“切片”。南北朝刘宋《雷公炮炙论》[16]曰,“凡使,先于槐砧上细剉,焙干,木臼杵捣,勿令犯铁器”。金元《卫生宝鉴》 载有“铡细用”。明《普济方》 载有“切片……为细末” “剉”。可见,古代知母一般经切、剉、铡、研末等方法切制,主要是便于煎出和临床调剂使用。同时,《雷公炮炙论》 《本草蒙筌》 等许多古代著名医籍都指出在净制,尤其是切制时,都强调“忌犯铁器”。《雷公炮制药性解》[17]给出了原因,“忌犯铁器,犯之损肾”。现代一般不大重视。是否有科学道理,值得研究证实。

1.3 炮制

1.3.1 不加辅料制 知母不加辅料炮制,主要是指火制。具体包括煨、炒、焙、烧4 种方法。主要目的是缓和知母苦寒之性,避免久服滑肠。如宋 《太平圣惠方》[18]云,“煨令微黄”。《陈氏小儿痘疹方论》[19]首提“炒”。元《瑞竹堂经验方》 还提出“微炒令汗” 的具体要求。炒法,明、清医籍多有收载。明《普济方》 首提“焙”。《本草纲目》[20]将“焙干” 改为“烧干”。

1.3.2 单一辅料制 知母炮制所用辅料较多,以液体辅料为主,主要包括酒、盐水、蜜、童便、姜汁、人乳等。以增效滋阴降火疗效、引药上行、缓和药性等为主要目的。如唐《银海精微》[21]首载有 “酒浸”,宋 《校注妇人良方》[22]云,“酒伴炒黑”。元《汤液本草》[23]载有“酒炒”；明《奇效良方》[24]《医学入门》 载有“酒制”；《本草纲目》 《修事指南》[25]等载有“酒焙”。通过酒制,可引药上行,增强清上焦及肌表热,同时可缓和知母苦寒之性,避免久服滑肠的不良反应；明《本草蒙荃》 首提“盐炒”,云,“益肾滋阴,盐炒便入”。《医学入门》 云,“补药盐水……蒸”。《本草纲目》 曰,“下行则用盐水润焙”。通过盐制,可入肾经,增强滋阴降火的疗效；明《明医杂录》 首提“蜜水浸拌炒”,《炮制大法》 首载“蜜炙”,通过蜜炙,可入肺经,增强滋阴润肺止咳功能；明《证治准绳》 云,“童便浸晒干”,《外科正宗》[26]首提“童便炒”,清《本草汇》 云“溺炒” 通过童便炮制,可入肺、胃、肾经,增强滋阴降火作用；明《寿世保元》 云,“姜汤浸” 可治疗肺寒湿咳；明《景岳全书》[27]云“乳炒” 亦可增强滋阴润燥作用。

1.3.3 多辅料制 关于知母多辅料炮制的记载较少。宋《疮疡经验全书》 载有“盐酒炒,炒至褐色”。明《增补万病回春》 提出“人乳汁盐酒炒”。《审视瑶函》 载有“酒、盐、人乳、蜜 炒”。清 《良朋汇集》有“姜汁煮蜜蒸为膏”。

2 现代炮制研究

2.1 炮制目的 现用知母为百合科植物知母的干燥根茎。因采挖时携带较多须根,故须炮制去除。中药知母味苦,甘,性寒,归肺、胃、肾经。具有清热泻火、生津润燥的功效。临床应用发现,生品苦寒滑利之性较强,偏于清高热实火,尤宜泻肺、胃火。久服易出现滑肠的不良反应,且滋阴(尤其是滋肾阴)、退虚热作用不强。故知母炮制的主要目的是增加滋阴成分煎出,增强滋肾阴、退虚热功效(盐制,引药下行),缓和药物苦寒之性,引药上行(炒制、酒制、麸炒等)。

2.2 炮制方法 与古代相比,知母的现代炮制方法日趋简单。查阅1963 至2020 年共10 版《中国药典》《全国中药炮制规范》 (1988 年版) 发现,收载的炮制方法只有净制、切制和盐制。除1963 年版《中国药典》 未要求净制时去毛外,其他版本都做了要求。改进的去除毛须的具体方法主要是炒药机加热炒制后撞去毛[28]或用糖衣锅加适量玻璃片撞去毛[29]。效率较直接手工去毛有很大提高。而在盐制法中,每100 kg 知母片用食盐2 kg,具体操作工艺不定,主要有2 种,即“先炒药后喷淋盐水,炒干” 和“先盐水拌匀,闷润,炒干”。查阅1963 年版《中药炮制经验集成》、现代版《历代中药炮制法汇典》 发现,在各地方炮制经验中,炮制方法除净制、切制、盐制外,还有保留地方特色的酒制(辽宁、山东、吉林),具体操作是,黄酒喷淋闷润知母片,文火炒干,每100 kg 知母用黄酒10～20 kg。赵琳琳等[30]以知母皂苷BⅡ和芒果苷含有量为指标,正交法优选酒制知母工艺为黄酒用量15 g,焖制时间90 min,炒制温度190 ℃,炒制时间25 min；清炒(江苏、浙江、上海),具体操作是微火将知母片炒至微焦或深黄色微有焦斑；麸炒(重庆、四川、内蒙古),具体操作是用10% 麸皮将知母片炒至微黄。盐麸制(贵州、云南),具体操作是先将知母片用2%食盐闷润,吸透,晒干后,用8%炙麸武火熏炒知母片至微黄色。经考证,盐麸炒法与麸炒法为近代新增炮制方法,麸炒主要目的是缓和药性,避免知母生品苦寒伤肺、胃,同时产生健脾功能,而盐麸炒还可以增强滋阴作用。

现行2020 年版《中国药典》[31]明确规定,知母除去杂质,洗净,润透,切厚片,干燥,去毛屑；盐知母,取知母片,照盐水制法(盐水拌匀,闷透) 炒干。1988 年版《全国中药炮制规范》[32]中知母净制、切制方法与其基本一致,而在盐制法中另收载 “边炒药,边喷淋盐水” 的操作。

现行的地方炮制规范中有21 个地区收录了知母的炮制方法。基本都有净制、切制和盐制,但具体的炮制工艺不尽相同。如在净制中,天津等13 个地区均规定净制时去毛(须),与国家标准一致。而北京等7 个地区未作要求。而在盐制法中,河南等9 个地区的炮制工艺与2020 年版《中国药典》 相同,江苏等4 个地区炮制工艺与1988 年版《全国中药炮制规范》 一致。北京等8 个地区是将知母炒至表面变色或微有焦斑后,喷淋盐水炒干。与国家标准不同。各地区辅料用量亦不尽相同,每100 kg 知母用盐1.2～3 kg,以2 kg 为主。上海等5 个地区保留有清炒法,吉林、陕西2 个地区有酒制法,贵州有盐麸皮制,内蒙古地区有麸炒法。

除了国家和地方炮制工艺方法,现代文献中也有新炮制方法的出现,冯倩茹等[33]研究盐制知母的微波炮制工艺,采用正交试验,以芒果苷及知母皂苷Ⅱ的含有量为评价指标,确定最佳的微波炮制工艺为盐用量2 kg,闷润40 min,微波热力60%,微波时间2 min。

2.3 化学成分 现代研究表明知母所含成分主要有甾体皂苷类(以知母皂苷、菝葜皂苷元为主)、双苯吡酮类(以芒果苷、新芒果苷、异芒果苷为主)、多糖类(知母多糖)等多种成分,2020 年版《中国药典》 以知母皂苷BⅡ和芒果苷作为知母的主要有效成分。研究表明两者为清热、滋阴润燥活性物质之一。笔雪艳[34]对知母的各拆分组分的药理作用进行研究,结果表明多糖类、皂苷类成分为知母清热泻火功效的物质基础,药理作用有抗炎、抗菌、解热等。而滋阴润燥功效的物质基础为多糖类、芒果苷类、皂苷类成分等,药理作用有降血糖、抗肿瘤、增强免疫力、抗氧化、润肠通便等。

李习平[35]以芒果苷 (降血糖成分) 和多糖含有量(降血糖成分) 为指标,分别采用HPLC 法和UV 法比较知母各炮制品中有效成分含有量,结果盐制品高于清炒法高于酒制法高于麸炒法高于知母生品,芒果苷和多糖在各炮制品煎出的量都有所提高,盐制品最高。赵路路等[36]利用HPLC 检测清炒、酒制、盐制等不同炮制方法对知母中芒果苷、新芒果苷、知母皂苷Ⅰ、知母皂苷AⅢ、知母皂苷BⅢ的影响,结果表明芒果苷、知母皂苷Ⅰ含有量在炮制后均有所上升,新芒果苷含有量除在清炒品和麸炒品中有所升高外,在其余炮制品中均有所降低。知母皂苷BⅢ的含有量在清炒品、酒制品、盐制品中均有所降低,而在麸炒品和盐麸制品中均显著升高,知母皂苷AⅢ的含有量在酒制品中有较为显著的升高,在盐麸制品中却显著降低。吴莹等[37]采用HPLC-CAD 法,比较知母盐制前后知母皂苷BⅡ和菝葜皂苷元含有量的变化,结果显示盐制后知母皂苷BⅡ和菝葜皂苷元含有量均有所上升。雷霞等[38]采用UPLC-Q-TOF-MS 检测生、盐制品总糖含有量,结果显示盐制品中总糖含有量明显高于生品。以上从化学成分含有量变化可以看出炮制有利于滋阴成分煎出,增强疗效,特别是盐制品、麸炒品、酒制品尤为突出。

2.4 药理作用 知母具有抗炎、清热、抗菌、降血糖、抗氧化、镇静等药理作用。实验表明不同炮制品对二甲苯致小鼠耳廓肿胀都有一定的抗炎抑制作用,但酒制、清炒、盐制抗炎作用均不及生品。此外,陈万生等[39]研究表明,酒制和炒焦可以增加知母中脂溶性镇静成分cis-hinokirinol的溶出,增强镇静作用效果,生品及盐制品效果不明显。季中秋[40]以Na+,K+-ATP 酶活性为指标,采用比色法测定大鼠肝脏、小肠黏膜、肾脏中酶活性,以观察盐制品与生品的清热作用,结果两者都有明显的清热作用,生品更强。韩云霞等[41]比较了不同炮制品菝葜皂苷元的体外抗菌活性试验,结果盐麸皮制品及盐制品抗菌作用优于其他炮制品。郭志力等[42]采用四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠的血糖、小鼠耐缺氧实验法及抗异丙肾上腺素致小鼠心率加快实验法进行试验,结果知母不同炮制品均具有一定的降血糖、提高耐缺氧能力及拮抗心率加快作用,其中盐制品比生品作用略强。综上所述,知母生品在抗炎、退热方面作用较强,可以用于清热药使用。盐知母在降血糖、抗菌、退热、抗氧化等方面作用均较强,可作为滋阴清虚热药物使用。而酒知母、炒知母镇静作用较生品及盐制品强,是否符合中药炮制中“缓和药物苦寒之性,引药上行” 理论值得进一步研究。

2.5 临床应用 知母作为传统的清热滋阴药物,现代临床主要用于治疗温热病、高血糖、肾阴虚、失眠等病证。尤其是在滋阴方面,应用较多。沈坤龙[43]研究人参白虎汤加味可用于治疗2 型糖尿病,效果显著,结果表明主药知母发挥降血糖作用,其发挥药效成分为知母多糖、知母皂苷。百合知母汤具有较好滋肾阴、安神功效。童黄锦等[44]在研究百合知母汤对肾阴虚型围绝经期综合征大鼠治疗作用时发现,百合知母汤能明显改善围绝经期综合征大鼠的肾阴虚症状,其药效物质为黄酮(芒果苷等) 和知母皂苷。此外,药理实验表明,百合知母汤中所含的知母皂苷及苷元对大鼠脑中乙酰胆碱受体有调节作用,从而达到养阴安神、除烦的目的,且效果显著。而从成分研究中发现各炮制品经炮制后滋阴成分知母多糖、芒果苷、知母皂苷等溶出增加,特别是盐制知母、麸炒及酒知母,增效更加显著。

3 小结与讨论

通过查阅古今文献,课题组发现知母炮制方法古今差异较大。知母的古代炮制方法非常丰富,有切、剉、去皮毛、酒制、炒制、盐制等十几种,现在仍然保留的炮制方法有净制、切制、盐制、酒制、炒制,新增麸炒。炮制的主要目的有增强滋阴降火作用、引药上行,清肌表及上焦热、缓和苦寒之性避免滑肠不良反应等。其中被2020 年版《中国药典》 收载的炮制品目前只有生品和盐制品。

针对生知母去毛、皮的问题,课题组发现,自宋代《疮疡经验全书》 始,历代文献基本上都要求去毛,《儒门事亲》 等许多文献还要求还皮,古代医家普遍认为毛知母善于清肌表肺经热邪、利肌表水湿,而光知母善于滋阴生津、清泻里热。功效差异较大,须分开使用。现代有研究仅以知母毛须总量大(约占根茎采收量的30%)、知母皮中个别化学成分含有量高及个别药理作用较强,提出保留毛、皮,不用光知母[45-47],证据不够充分,须进一步研究。鉴于知母须根较多,含有一定量的有效成分,但含有量较低,为避免浪费及方便使用,可单独收集使用。

在制备盐制品时,2020 年版《中国药典》 要求“先润药后炒”。而课题组发现在2005 年版之前规定,“先炒后喷淋盐水或先润药后炒”。现代文献研究中,2 种观点都有,存在分歧。谭苏萍等[48]以菝葜皂苷元、芒果苷含有量为指标,考察了2 种操作工艺所得盐制品指标成分含有量,结果表明两者无显著性差异。课题组认为先炒后喷淋盐水的规定不应轻易删除。因为先润药后炒,虽然也可以操作,但知母中含有较多黏液质,若先闷润,遇水容易发黏,盐水不易渗入药材内部,润药耗时长,均一性差,质量难保障,不利于工业化连续生产。

此外,酒制、炒制自唐宋始便开始使用,一直沿用至今,特别是酒制,可以引药上行,治疗上焦热证,同时缓和药性。麸炒知母为今人所创,不仅可以缓和知母苦寒之性,避免伤中,还可用于阴虚内热兼有便溏者。同时麦麸有固表止汗功效,可以增强知母止有汗之骨蒸。化学成分及药理研究也初步证明其合理性,以上方法值得推广。查阅古文献发现,用于肺热燥咳的蜜知母,用于治疗肺寒湿咳的姜知母在明清时期应用较普遍,且疗效显著,但现在两者都已不用,值得进一步研究,以扩大临床应用范围。