免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的研究进展

赵一贺综述，王虹剑、宋卫华、窦克非审校

近年来，免疫治疗在进展期黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等晚期肿瘤的治疗中取得重要进展[1]。免疫检查点抑制剂（ICI）如伊匹单抗（Ipilimumab）和纳武单抗（Nivolumab）的应用，显著延长了晚期肿瘤患者的生存期，但其在增加免疫系统攻击肿瘤细胞的活性的同时，导致患者的健康组织更易受到攻击，从而产生了诸如肌炎、肝炎、肺炎等一系列自身免疫并发症。ICI 相关心脏毒性虽然相对少见，但其临床表现多样，且可能出现暴发性进展。本文旨在对ICI 相关心脏毒性进行综述，为今后临床应用提供文献依据。

1 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的机制

通常人体内的免疫T 细胞活化发挥免疫作用需同时具备两种信号:第一种信号指抗原提呈细胞（APC）将抗原肽-组织相容性复合物（MHC）提呈给T 细胞，T 细胞表面抗体特异性识别抗原，启动抗原识别程序。APC 同时为T 细胞的活化提供第二信号，如免疫球蛋白超家族的B7/CD28、B7/细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等共刺激分子[2]。这些共刺激分子产生兴奋或抑制的下游信号，从而活化或抑制T 细胞，维持正常生理状况下免疫系统的稳定性。程序性死亡受体-1（PD-1）、CTLA-4 是T 细胞表面重要的共抑制分子，对免疫反应起负性调节作用，使特异性T 细胞活性下调，避免了生理状态下自身免疫性疾病及病理状态下免疫系统对正常组织损伤的可能性，同时使肿瘤细胞逃避免疫监视。针对CTLA-4、PD-1、程序性死亡受体配体1（PD-L1）的单克隆抗体，称为ICI，可以阻断PD-1、CTLA-4 对T 细胞的负性作用，激活抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤细胞的生长，同时使体内的健康组织更易受到攻击，导致如肝炎、肺炎等一系列自身免疫并发症的发生。在应用ICI 治疗肿瘤出现自身免疫性心肌炎的患者中，肌肉、心肌和肿瘤的组织学病理发现表达相同T 细胞受体的T淋巴细胞，提示心肌细胞和肿瘤均表达能被单克隆T 细胞识别的抗原[3]。活化的T 细胞攻击肿瘤的同时，导致了自身免疫性心肌炎和肌炎的发生。而在炎症状态下，表达在受损心肌细胞上的PD-1 对心肌细胞有保护作用[4]，它的抑制剂使心肌细胞更易受到损伤。

2 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的流行病学

在一项由美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）发布的超过2 000 例患者免疫治疗安全性研究中，使用Ipilimumab 或Nivolumab 治疗的患者发生心肌炎的比例为0.09%。在接受联合治疗的患者中，心肌炎的发生率约为0.3%，而且心肌炎的严重程度也较单药治疗更重[5]。近期的一项回顾性研究指出，由于这些接受免疫治疗的患者并不常规行心电图以及生物标志物的评估，因此ICI 相关的心脏毒性的发生率可能接近1%[6]。在上述接受免疫治疗的患者中，除外使用ICI，并没有检测出心血管或肿瘤相关心脏毒性的危险因素。在Bristol-Myers Squibb的数据中，诊断心脏毒性的中位时间通常是双药联合治疗开始后的17～34 天，但也有一些病例报告指出，接受Ipilimumab 或Nivolumab 的患者在治疗开始后的第6 周甚至更晚诊断ICI 相关心肌炎[7]。尽管目前认为心脏毒性的发生风险通常在治疗开始的几个月内最高，但目前尚不明确在长期治疗中的发生率。研究显示，在接受双药联合治疗的进展期黑色素瘤患者中，超过一半的患者在第3 年的时候仍在接受治疗[8]。因此延迟性心脏毒性是否会发生及发生率仍有待确证。

3 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的临床表现

ICI 相关心脏毒性的表现形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、传导障碍和心室功能损害；临床表现也不尽相同，包括无症状的心脏生物标志物的升高、非特异性的不适主诉、快速进展的慢性心力衰竭，甚至致死性的暴发性心肌炎[9]。一项包括15 例发生ICI 相关心脏不良事件患者的病例报告研究指出，在发生心脏毒性的患者中，超过一半的患者（8/15）同时发生了3～4 级的其他系统的不良反应，其中最常见的是自身免疫性肝炎和肌炎[10]。且免疫治疗中断后，其心血管毒副作用仍在进展，这从另一个角度提示出免疫系统的激活状态。

4 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的检查及诊断

由于ICI 相关心脏毒性可能迅速进展并导致血流动力学不稳定，因此临床医生对于接受免疫治疗且出现心力衰竭症状的患者应保持高度警惕。对于高度怀疑ICI 相关心脏毒性的患者，应立即停用免疫治疗，同时完善心脏评估。首先需进行详细的病史询问及体格检查，以充分除外引起心脏病变的其他原因。同时完善心电图明确有无传导问题以及房性或室性心律失常。尽管有将近40%发生ICI相关心脏毒副作用的患者有心电图改变，但这些改变通常是不特异的[10]。心肌损害标志物的评估主要包括心肌肌钙蛋白、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型利钠肽（BNP）[11]，其中心肌肌钙蛋白对于ICI 相关心脏毒性的诊断或排除诊断最有帮助，但需注意，有非特异性抗体存在时，肌钙蛋白可能有假阳性结果[12]。除外上述实验室评估结果，还需完善影像学评估，如经胸超声心动图（TTE）或者心脏磁共振成像（CMR）[13]。一项回顾性研究显示，有79%的ICI 相关心脏毒性的患者在TTE 或者CMR 上有左心室功能障碍，其中接近一半的患者表现为重度的收缩功能障碍（左心室射血分数小于35%）[14]。尽管CMR 在诊断其他形式的心肌炎的敏感度高达89%，特异度高达96%，但近期一项纳入30 例诊断ICI 相关心肌炎的患者的研究中，大多数患者并没有显示出钆的晚期增强或者心肌水肿的证据[15]。诊断ICI 相关心肌炎的金标准是心内膜活检，但由于心内膜活检有心脏穿孔、心包填塞、心律失常甚至心原性休克的风险，故心内膜活检需经心内科医生、肿瘤科医生及患者充分沟通并权衡风险与获益之后进行。心内膜活检如果发现典型的淋巴细胞浸润的表现，而无其他心肌炎病因的证据，则可明确诊断ICI 相关心脏不良事件，且心内膜活检对于指导后续治疗有价值。尽管心内膜活检特异度可能会很高，但其敏感度仍待研究[16]。

5 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的治疗及预后

ICI 相关心脏不良事件的治疗主要包括对症及对因治疗。如患者出现慢性心力衰竭表现，可考虑加用β 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II 受体拮抗剂治疗[17]，同时，积极纠正低氧血症、改善呼吸状态可以提高心力衰竭的治疗效果[18]；对于心律失常患者，可以考虑加用抗心律失常药物；对于传导通路异常患者，可考虑植入临时或者永久起搏器。对因治疗主要是针对过度活化的T 淋巴细胞的治疗。一线免疫抑制剂首选大剂量皮质类固醇激素，当怀疑是ICI 诱发的心脏不良事件时应尽快应用[1]。对于不同症状患者，激素推荐使用剂量亦有不同：对于仅有心包疾病的患者，推荐口服泼尼松30 mg/d；对于暴发性心肌炎的患者，激素剂量可以达到静脉甲强龙1 000 mg/d；而对于非心脏相关毒性的患者，急性期初始剂量推荐静脉甲强龙1 mg/（kg·d），之后续贯口服泼尼松或泼尼松龙并缓慢减量，减量速度根据临床反应调整，但不应少于1 个月。此外，尤其是对于没有暴发性心肌炎的患者，也可考虑口服泼尼松1～2 mg/（kg·d）作为初始剂量，之后缓慢减量[15]。如使用甾体类药物以后症状没有迅速缓解，可在必要时加用其他的免疫抑制药物，如英夫妥昔单抗、吗替麦考酚酯（MMF）和抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）。一般来说，一旦出现心脏相关不良事件，不应重新开始免疫治疗。但在近期的一项回顾性分析中，在30 例诊断ICI 相关心脏毒性的患者中，有4 例患者继续使用免疫治疗而没有再次出现心脏毒性[14]。因此，后续治疗应根据患者的临床表现、肿瘤的进展情况及肿瘤是否有其他治疗方案进行综合评估。ICI 相关心脏毒性的发生通常预示着不良预后。ICI 相关心脏不良事件死亡率高达27%，主要死因包括心力衰竭、室性心律失常及心脏骤停；心肌炎的致死率接近50%。而对于临床表现轻微的心脏毒性患者，有高达50%的患者可获得左心室收缩功能的完全缓解[14]。

6 结论

针对CTLA-4、PD-1、PD-L1 的单克隆抗体治疗已应用于越来越多的肿瘤治疗中，越来越多的患者应用这些药物的同时出现免疫相关副反应。而心脏相关不良事件可能出现暴发性进展甚至导致患者死亡，因此受到广泛关注。目前认为ICI 相关心脏毒性发生的可能机制是ICI 激活细胞毒性T 淋巴细胞，T 细胞直接侵袭心肌细胞导致心脏损伤。由于临床表现多样，且可能出现暴发性进展，因此临床医生需高度警惕ICI 相关心脏毒性的发生。心电图、心肌标志物、影像学检查、心内膜活检有助于诊断，但需结合患者的临床表现及权衡利弊后综合评估。一线治疗主要包括大剂量糖皮质激素，必要时可加用其他免疫抑制剂如MMF、ATG 等。但目前ICI 相关心脏毒性的机制仍未完全明确，对于是否存在发生ICI 相关心脏毒性的危险因素，更有效的早期诊断方法及发生ICI 相关心脏毒性后是否应重新开始免疫治疗仍有待进一步研究。