心房颤动合并射血分数减低心力衰竭患者心室率控制的研究进展

马改改综述，方理刚、方全审校

心房颤动（房颤）和心力衰竭（心衰）是当前心血管领域的两大堡垒性疾病，两者常相互共存，且互为因果、相互促进。据估算，我国房颤合并心衰患者超过264 万例[1]。房颤和心衰并存的患者，远期预后差。研究表明：房颤合并心衰患者的再住院、住院天数和住院死亡率增加[2-3]。房颤合并心衰将对世界医疗卫生事业产生巨大的影响，明显增加了全球疾病负担和医疗卫生支出。

近年来研究表明，对于房颤合并射血分数减低心衰（HFrEF）患者进行房颤消融可降低患者住院率和死亡率，并改善心功能[4]，然而房颤消融是否作为心衰患者的一线治疗仍值得探讨[5]，心室率控制仍为大部分房颤合并心衰患者最主要的治疗方法。本文就房颤合并HFrEF 患者心室率控制的现状及研究进展作一综述。

1 房颤合并HFrEF 患者心率管理的目标

2014 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）[6]及2016 年欧洲心脏病协会（ESC）[7]更新的房颤指南推荐：除非因房颤症状需要更严格的心室率控制，对于心功能相对稳定、无明显房颤相关症状者可以采用宽松的心室率控制策略（静息时＜110 次/min）；而对于同时合并冠心病或心衰的房颤患者，严格控制心室率可能是有益的，但是该建议是基于专家推荐意见，目前尚缺乏临床证据支持。

多项研究显示，对于合并房颤的心衰患者，心率并非越低越好。由中国医学科学院阜外医院牵头的中国房颤注册研究发现心室率对合并或不合并心衰的慢性房颤患者影响并不一致：在无心衰患者，心室率与不良预后呈现正相关，对于合并心衰患者，＜112 次/min 的心室率并不增加不良预后的风险[8]，这些发现与其他结果相符[9-10]。一份来自瑞典心衰注册中心的报告显示：对于窦性心律患者，出院时心率和死亡率存在负的梯度相关；然而，并未发现心率对于房颤患者的结局有任何影响，除了那些心率＞100 次/min 的患者[11]。降低心率对于房颤心律和窦性心律患者的保护作用不同，其可能的机制为：房颤时RR 间期的变异导致了心输出量下降和左心房压力上升，这本身与心率以及心房活动无关，这一机制在左心室功能下降的患者身上更为明显。除此之外，心房收缩的消失也会导致房颤患者每搏输出量下降，心率增快起到了维持心输出量的代偿作用。未来可能还需要进一步研究阐明降低心率对于窦性心律和房颤心律患者的保护作用明显不同的机制。总之，对于合并房颤的心衰患者，如果心率在正常范围内（60～100 次/min），心率和临床结局之间可能没有明显的相关性；与窦性心律的心衰患者相比，这一类患者可能具有更高的心率阈值，超过这一阈值将导致结局明显恶化。此外这些研究也提示房颤患者的心率应该作为疾病标志物，而非治疗靶点。如果患者症状得以控制并避免心动过速，宽松的心率控制是可以接受的。

目前对于房颤合并HFrEF 患者，最佳的心室率控制范围尚不清楚，目前指南仍推荐症状性房颤和左心室功能障碍患者静息心率低于80 次/min，对于这一类患者心室率控制的最佳范围，迫切需要大规模的前瞻性临床试验进一步探讨。

2 房颤合并HFrEF 患者心率管理的药物策略

目前常用的房颤心室率控制药物包括β 受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、洋地黄类药物以及胺碘酮等。

2.1 β 受体阻滞剂

二十世纪末，有关β 受体阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的3 个里程碑研究（CIBIS-II、COPERNICUS、MERIT-HF）显示其降低心衰患者总死亡率34%～35%，从而确定了β 受体阻滞剂在心衰中的一线治疗地位。我国和欧美指南均将β 受体阻滞剂作为收缩性心力衰竭的IA 类推荐，不论是否合并房颤。然而，β 受体阻滞剂在心衰伴房颤患者中的应用并无定论。临床上尚未做过专门的、深入的研究，也没有令人信服的结论。此前心衰研究的亚组分析并不能证实其疗效，也未能否定之，因为纳入的病例数有限，缺乏足够把握检出两组病死率的差异。因临床试验伦理学要求，不能使用安慰剂作为对照，因此对于这一问题也并未进行前瞻性研究。因此，对于β 受体阻滞剂在房颤合并心衰患者中的疗效目前并未有直接和确切的临床循证学证据。2014 年，Kotecha 等[12]发表了一项多国联合进行的荟萃分析，结果表明心衰合并房颤患者应用β 受体阻滞剂并未降低全因死亡率。该荟萃分析共纳入11 项随机对照试验、1.8 万余例患者，比较了β 受体阻滞剂对心衰伴房颤、心衰伴窦性心律患者的治疗效果；两组死亡率分别为21%和16%，β受体阻滞剂可显著降低窦性心律患者的全因死亡率（HR=0.73，95%CI：0.67～0.80，P＜0.001），但并不降低房颤患者的死亡率（HR=0.97，95%CI：0.83～1.14，P=0.73）；按年龄、性别、NYHA 心功能分级、基线用药等因素对房颤患者进行亚组分析发现，各亚组全因死亡率也未降低。随后，2017 年AF-CHF 试验亚组研究结果显示：合并房颤的心衰患者使用β 受体阻滞剂获益明显，全因死亡率可降低28%[13]。该研究为回顾性研究，纳入1 376 例房颤合并HFrEF的患者，研究规模较小，但该研究仍然对Kotecha等[12]的Meta 分析提出了挑战，并增加了现行指南（推荐HFrEF 患者应用β 受体阻滞剂，无论是否合并房颤）的可信度。

尽管Kotecha 等[12]的Meta 分析对于β 受体阻滞剂在心衰合并房颤患者中的应用提出了质疑，然而严格来说，这项高质量的Meta 分析仍是一项事后分析和回顾性分析，并非前瞻性研究，因此其研究结果有参考价值，但并非最终结论。更重要的是，该荟萃分析的结果并未说明β 受体阻滞剂对心衰伴房颤患者有害，而且还可能有效，所以在没有更进一步的证据之前，目前仍应继续遵循既往指南的推荐意见：对于房颤合并心衰患者，β 受体阻滞剂仍应作为首选的推荐药物。

2.2 洋地黄类

地高辛应用于房颤和心衰的治疗历史悠久，短期使用能有效改善患者症状，但是长期应用对于预后影响的循证医学证据尚不充分，各个研究的结果也不尽相同。2018 年，发表的一篇研究报告显示：使用地高辛与房颤患者的死亡率增加独立相关。该研究是对ARISTOTLE 研究进行的事后分析，旨在探讨使用地高辛是否与房颤患者死亡率增加独立相关，以及是否因心衰和（或）血清地高辛浓度改变而改变，结果显示：服用地高辛的房颤患者，死亡风险与血清地高辛浓度独立相关，血清地高辛浓度≥1.2 ng/ml 的患者死亡风险最高；无论房颤患者是否合并心衰，使用地高辛均与死亡率较高独立相关[14]。同样，2015 年先后有两项关于地高辛和房颤临床研究的荟萃分析均显示：地高辛会增加房颤患者死亡率[15-16]。然而，也有一些研究结果显示，地高辛用于房颤合并心衰患者并不会增加死亡率[17]。导致上述研究结果差异的可能原因有：（1）地高辛用于房颤合并心衰患者主要是因其具有控制心室率的作用，然而目前房颤合并心衰患者心室率控制的目标尚不清楚；（2）目前地高辛用于房颤的前瞻性研究证据有限，绝大部分为事后分析；（3）目前针对房颤和地高辛的研究大多缺乏地高辛剂量和血药浓度监测。

2014 年AHA/ ACC/ 美国心律学会（HRS）发布的房颤指南重申了地高辛的药理作用，指出地高辛可能有害，在使用上需要注意治疗窗。指南推荐地高辛作为心室率控制药物，但是仅作为β 受体阻滞剂以及钙拮抗剂的备选；并明确指出，地高辛仅可控制静息状态下的心室率，在运动状态下则无效，故推荐与β 受体阻滞剂（或钙拮抗剂）联合应用以同时控制静息及运动状态下的心率（Ⅱa 类推荐）。对于房颤合并心衰的患者，推荐首先使用地高辛之外的其他药物，当其他药物控制欠佳时再考虑地高辛。其他协会发布的指南对于地高辛的推荐基本一致。

综上所述，地高辛应用于临床有上百年的历史，其对于房颤合并心衰的患者，为指南推荐药物。尽管目前针对地高辛和房颤的研究结果并不统一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房颤患者心室率的控制颇有争议，但不能因此而彻底弃用。为了降低风险，临床用药时应注意地高辛的适应证以及定期监测血药浓度，地高辛在房颤治疗中的去留，仍需更多的大规模前瞻性临床试验给出答案。

2.3 其他：钙拮抗剂、胺碘酮

尽管相关数据有限，但由于钙拮抗剂存在负性肌力作用，所以不推荐非二氢吡啶类钙拮抗剂（维拉帕米或地尔硫卓）用于治疗左心室功能明显受损的患者。

作为Ⅲ类抗心律失常药物，胺碘酮具有抑制自律系统作用，同时亦有β 受体阻滞作用，故也可降低房颤时的心室率。但是胺碘酮多种副作用如肺纤维化、肝损害和致心律失常等，使其仅作为联合治疗（如β 受体阻滞剂和地高辛的联合治疗）仍不能控制室率患者的备选药物，而且不建议用于慢性房颤时的长期心室率控制。

3 房颤合并心衰患者心率管理的器械治疗策略

既往已有多项临床研究证实对于优化的药物治疗仍无法改善症状的心衰合并房颤患者应用房室结消融及永久性起搏器植入可以改善患者生活质量，然而无论是双心室起搏还是右心室起搏均不是最佳的生理起搏方式[18]，近年来生理性起搏逐渐成为心脏起搏技术的研究热点。希浦系统起搏，其电激动沿心脏正常传导系统下传，保持了相对正常的心室电激动顺序和心室收缩同步性，获得较好的血流动力学效果，被认为是最理想的起搏模式。对于药物治疗难以有效控制心室率的房颤合并心衰患者，采用房室结消融后永久希浦系统起搏的治疗模式，可以解决消融后传统右心室起搏导致的心室收缩不同步及其诱发的心衰，这一类患者有可能从中得到最多获益。根据希浦系统起搏适应证情况，大致可以分为希氏束起搏（HBP）和纠正左束支的起搏；而针对纠正左束支的起搏有两种方式：一种是通过希氏束略高能量起搏夺获左束支，另一种方式即直接左束支起搏（LBBP）。

我国Huang 等[19]进行的一项单中心前瞻性注册研究，筛选52 例心衰合并房颤患者，最终42 例患者接受房室结消融并持续HBP，平均随访20 个月，发现房室结消融后永久HBP 对于房颤合并心衰者可改善左心室射血分数[（44.9±14.6）%vs（60.0±8.1）%，P＜0.001]，尤 其 是HFrEF 患者左心室射血分数可显著改善[（32.2±4.8）% vs（57.2±8.7）%，P＜0.001]，但射血分数保留患者左心室射血分数变化不太明显[（56.6±9.9）% vs（62.6±6.9）%，P=0.019]。近期，国外学者也有同样的研究结果发表，进一步证实了房室结消融后永久性HBP 在房颤合并心衰患者中的安全性和有效性[20]。

但是HBP 也有其不理想和需要改进的方面，如长期随访中阈值的升高、术中操作相对较难、部分非近端阻滞的患者不适合HBP。因此，有学者提出跨越传导阻滞区在希氏束远端起搏传导系统的概念，创造性地将起搏位点送入更远端的左束支区域获得的LBBP，其起搏阈值低且稳定，植入较为容易，克服了HBP 的主要缺陷。近期公布的关于LBBP 的一系列临床研究，证实了LBBP 的安全性、可行性和有效性[21-22]。LBBP 最大的优势在于起搏位点位于传导病变或易损区远端，与HBP 相比，采用穿室间隔技术使LBBP 操作起来相对简单，阈值低且稳定，从而延长电池寿命且无需备用起搏导线，且更好的R 波感知使起搏管理更为简单。

对于难以控制心室率的房颤合并心衰患者实行房室结消融后，对于术中造成的希氏束水平以下阻滞或房室结阻滞，LBBP 可以越过希氏束及其附近区域起搏，实现真正的生理性起搏。然而，LBBP作为一种新兴的起搏治疗技术，也存在不容忽视的一些风险，如室间隔穿孔、导线拔除困难，血栓风险等，且目前尚缺乏专门的递送工具以及起搏电极导线，关于LBBP 电极导线安全性评估的相关研究亦未有报道；其远期疗效、安全性及其适用人群有待大规模的临床试验进一步探讨和验证。

4 小结

心室率控制对于房颤合并心衰患者的治疗至关重要，然而目前对于这一类患者最佳的心室率控制范围尚不清楚，仍需要更多的研究探讨；近年来随着心脏起搏技术的快速发展，对于药物治疗效果欠佳的部分房颤合并心衰患者，可以考虑选择房室结消融后永久希浦系统起搏的治疗模式，控制心率的同时通过生理性起搏改善心衰，器械治疗在这一类患者中有很好的应用前景。