白藜芦醇药理作用研究进展

杨海荣 李雪斌 劳贞贤 黄小睿 欧艳芬

(1右江民族医学院，广西 百色 533000；2彬州市第一人民医院西院)

白藜芦醇(RES)广泛存在于自然界多种常见植物中，又称芪三酚，其化学结构分为顺式和反式两种异构体，在植物中主要以反式形式存在。具有多种药理活性，其中包含神经保护、心脑血管保护、抗抑郁、抗肿瘤、抗自由基、抗炎等，成为当前多领域学者研究的热点。本文就近5年来RES的部分药理学作用主要机制研究新进展作一简要综述，以期为进一步开发利用RES药理价值提供参考。

1 神经保护

1.1脑缺血再灌注损伤保护 脑组织在缺血一定时间内血管再通后灌注，可能造成脑神经元损伤，导致脑组织进一步损伤，称为脑缺血再灌注损伤，临床上多见于颅内动脉闭塞性疾病，如脑栓塞、脑血栓形成。Chang等〔1〕研究表明RES可能通过调节脑缺血再灌注模型大鼠中的Janus激酶(JAK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)/信号转导与转录因子(STAT)信号通路下调p-JAK，p-ERK，p-STAT，p-JNK表达和炎性细胞因子，减少神经元丢失等机制，保护海马神经元免受脑缺血再灌注损伤。Li等〔2〕研究发现RES能通过降低脑组织中丙二醛(MDA)，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和水通道蛋白(AQP)4含量及增加超氧化物歧化酶(SOD)水平机制减轻脑组织遭受再灌注损伤。另有研究证实RES可通过增强自噬预防脑缺血再灌注损伤，联合应用他汀类物质在增强抗炎和自噬激活方面具有协同的神经保护作用〔3〕。

1.2改善中枢神经退行性病变 目前认为帕金森病(PD)主要发病机制为黑质、纹状体内多巴胺能神经元变性死亡。研究证实黑质中升高的铁水平参与PD神经元死亡过程，Zhao等〔4〕、Wang等〔5〕研究鱼藤酮诱导的PD小鼠实验中发现RES能降低黑质中铁水平及减少神经元损失，具有抗氧化能力和神经保护作用，可能机制为激活沉默信息调节因子2相关酶(SIRT)1/苏氨酸蛋白激酶(Akt)1信号通路，增加SIRT1表达和降低Akt1磷酸化〔4，5〕。Li〔6〕研究PD黑质纹状体通路损伤机制中发现RES可能通过激活(c-JNK)信号传导机制降低炎症因子白细胞介素(IL)-1β，肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6水平，上调磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和β淋巴细胞瘤(Bcl)-2的蛋白表达，下调Bax的表达，减弱黑质纹状体通路损伤诱导的神经细胞凋亡和改善炎症反应。以上研究表明RES有可能成为抗PD的新型药物。

1.3脊髓损伤(SCI)保护 SCI呈现出高发病率及高致残率特点，目前认为自由基反应为主要机制之一。Meng等〔7〕和Zhou等〔8〕研究表明RES通过增强对SCI腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/(mTOR)途径的激活，有效提高SOD活性，并可降低iNOS表达及p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化(MAPK)磷酸化水平，减少了自由基的生成，抑制神经炎症及氧化应激，促进运动功能改善，对损伤后脊髓起神经元保护及恢复作用。研究表明RES可激活丝裂原活化蛋白激酶(LKB)1/p70s6k途径，并改善神经元自噬通量，减轻细胞凋亡，以改善大鼠急性SCI后的功能恢复〔9〕。另有研究发现RES通过调控核因子红细胞2相关因子(NRF)-2信号传导，增强抗氧化应激作用，改善脊髓神经元损伤〔10〕。Ding等〔11〕发现RES激活受损脊髓中的p300乙酰转移酶介导的血管内皮生长因子(VEGF)信号传导，增强VEGF的表达，促进神经再生和运动修复的加速，改善坐骨神经挤压伤引起的运动功能障碍。Ciftci等〔12〕在研究RES对急性SCI大鼠氧化应激和继发细胞损伤的影响试验中发现总抗氧化能力和对氧磷酶活性水平显著增加，TNF-α，IL-1β，脱氧合糖核酸断裂的原位末端标记(TUNEL)阳性细胞，多形核白细胞浸润减少，可有效预防SCI的继发性损伤。综上，RES具有SCI保护作用。

1.4抗癫痫作用 RES具有良好的抗癫痫疗效，能缓解急性期发作，控制癫痫发作次数，预防急性癫痫发作或癫痫持续状态诱发慢性癫痫〔13〕；同时RES在抗癫痫过程中激活AMPK，对mTOR信号起抑制作用，从而抑制核因子-κB的活化和IL-1β等促炎分子的产生，起到神经保护及抗炎作用〔14〕。Ethemoglu等〔15〕研究表明在青霉素诱导的癫痫发作模型中发现游离RES治疗组MDA水平显著增高，相比脂质体(LIP)类药物具有良好的抑制癫痫发作的疗效。但是部分研究也表明RES在抗癫痫治疗方面具有局限性，Wang等〔16〕研究发现RES预防癫痫发作的类型与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活介导的神经元兴奋性和进展有关，但不适合电压依赖性钾通道紊乱引起的癫痫发作。

2 心脑血管保护

2.1抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化 研究表明胶原蛋白刺激产生的活性氧(ROS)参与了各种血小板活化途径，RES可抑制胶原诱导的p47 phox的磷酸化，进而抑制ROS生成，保护含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)-2免受ROS介导的失活作用，抑制血小板聚集和对胶原蛋白的黏附〔17〕。同型半胱氨酸(Hcy)为心脑血管疾病高危因素之一，血管平滑肌细胞(VSMC)增殖被认为是动脉粥样硬化发生的罪魁祸首，RES可对抗Hcy，降低Hcy和同型半胱氨酸硫代内酯对血小板与胶原和纤维蛋白原的黏附及血小板中超氧阴离子自由基生成的毒性作用，抑制VSMC增殖，起到保护心脑血管作用〔18，19〕。

2.2舒张及保护血管、调节血脂 在舒张血管方面，其机制可能是通过Akt/内皮型NOS(eNOS)途径及抑制高血糖导致乙酰胆碱诱导的松弛减少特性，对血管起到舒张作用〔20〕。Kim等〔21〕研究表明RES具有预防动脉衰老作用，其机制可能为通过对血管紧张素(Ang)Ⅱ轴和血管紧张素转换酶(ACE)2-Ang-(1-7)-ATR2-MasR轴的刺激，降低肾素前体受体-血管紧张素转换酶(PRR-ACE)-活性，纤维化蛋白表达，并增加AT2R和血管紧张素(1-7)受体(MasR)的表达。衰老被认为是心血管疾病发展的主要危险因素，自噬功能受损、过多的自由基和氧化应激被认为是与年龄相关的内皮功能障碍的主要原因，导致老年性血管功能退化。RES可以刺激自噬，恢复内皮细胞的氧化平衡，从而改善老年性心血管内皮功能〔22〕。RES具有调节血脂作用，其机制可能为RES促进SIRT1，FOXO1，PPARγ和PGC-1α的相对mRNA表达，增强相应的蛋白表达，起到降低了高脂肪饮食体内葡萄糖、胆固醇、三酰甘油浓度作用〔23〕。

3 抗抑郁

大量研究证实抑郁的发生与脑源性神经营养因子(BDNF)水平、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴及炎症反应相关。Hurley等〔24〕研究老鼠抑郁模型中应用RES给药后，海马中脑源性神经营养因子水平呈剂量依赖性升高，抑郁老鼠行为学显著改善。另有研究显示RES可能激活Sirt1/miR-134途径，减少miR-134的表达，以增强在海马中脑源性神经营养因子的表达水平，从而改善抑郁样行为及认知障碍〔25〕。而Wang等〔26〕研究发现RES可能通过细胞外转录激酶/环磷酸腺苷(cAMP)信号转导途径对氧化应激和神经炎症发病机制具有保护作用，抑制海马区神经元死亡，改善抑郁。越来越多的证据表明炎症过程可诱导神经系统中的线粒体功能障碍进而导致抑郁样行为。Chen等〔27〕在抗脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁行为研究中发现RES的抗抑郁作用是通过中断线粒体氧化应激和预防海马细胞凋亡来实现的。Yang等〔28〕在大鼠抑郁模型实验中的研究表明RES通过下调下丘脑-垂体-肾上腺轴活动度，增加脑源性神经营养因子表达和减少血浆IL-6，C反应蛋白(CRP)和TNF-α浓度，以及调节海马Wnt /β-连环蛋白途径来改善抑郁模型大鼠的抑郁行为。上述研究表明RES可能是作为治疗抑郁症的新型抗抑郁药。

4 抗肿瘤

在抗肿瘤方面，RES主要通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡等机制发挥抗肿瘤特性。Cilibrasi等〔29〕研究发现RES能通过作用于Wnt信号通路以及c-Myc和β-catenin的蛋白的表达以抑制多形性胶质母细胞瘤(GBM)中胶质瘤干细胞(GSCs)的增殖。Singh等〔30〕在前列腺癌研究中表明RES通过上调促凋亡基因，下调细胞抗凋亡基因，抑制细胞周期蛋白B1和周期素依赖性激酶(CDK)1表达，抑制了细胞在G2/M期的进展，从而促进细胞凋亡。近年来在天然物质与化疗或放疗联合应用于癌症中发现，RES与顺铂联合通过调节A549细胞中的自噬性细胞死亡来协同诱导肿瘤细胞凋亡，RES可增强肿瘤细胞对放射的敏感性〔31〕，可作为抗肿瘤的辅助用药。综上，具有广泛的药理作用及不良反应少的特点，有望成为未来具有较高的临床应用开发价值的天然药物之一。但其药理学作用缺乏特异性，部分药理学机制尚未明确，尚需进一步研究；并且目前对于RES在临床上的应用研究十分缺乏，需要不断丰富。RES有望在不久的将来成为治疗多种疾病的新型天然药物。