曲安奈德外用制剂致医源性库欣综合征1例

曾冰清，汤智慧，朱 曼（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853；2.深圳市宝安区石岩人民医院药剂科，广东 深圳 5808）

1 临床资料

患者，女性，67岁，于2019年1月无明显诱因出现颜面部、眼睑浮肿，晨重暮轻，就诊当地医院行各项检查及化验未见明显异常，测血压180/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），先后给予马来酸左旋氨氯地平（5 mg，qd）、氯沙坦钾氢氯噻嗪（1片，qd）降压治疗，血压控制在130/80 mm Hg左右，但颜面部、眼睑仍有浮肿。2019年7月10日就诊于我院门诊，查8AM-4PM血清ACTH（pmol·L-1）：2.75-＜ 1.11、8AM-4PM血清皮质醇（nmol·L-1）：63.27-31.97；肾上腺CT平扫+增强及垂体MRI平扫+动态增强均未见明显异常，为进一步检查及治疗，于2019年7月31日以“面部、双下肢浮肿待查；糖皮质激素轴功能异常”收住入院。

患者既往发现甲状腺结节5年，右下肢静脉曲张20余年，左膝骨性关节炎8年，间断服用硫酸氨基葡萄糖片治疗，慢性胃炎20年，间断服用胶体果胶铋胶囊治疗。左大腿外侧反复皮疹，每日外用抗敏止痒霜（空军总医院自制制剂，批号：18021001，主要成分：克霉唑、度米芬、苯佐卡因、醋酸曲安奈德，每支净含量40 g）以及醋酸曲安奈德搽剂（空军总医院自制制剂，批号：180207，主要成分：曲安奈德，每瓶100 mL）10余年，外用制剂各成分的浓度及含量均不详。个人史、家族史无特殊。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏90次·min-1，呼吸18次·min-1，血压173/89 mm Hg，身高152 cm，体质量65 kg，BMI 28.13 kg·m-2，腰围100 cm，臀围98 cm。脸圆、锁骨上及颈后部脂肪增厚，颜面部轻度浮肿，毳毛多，无水牛背、多血质面容、向心性肥胖、痤疮、紫纹，左大腿外侧可见约20 cm×15 cm大小的片状色素沉着区。

入院后完善相关检查，查ACTH-F节律存在，0AM-8AM-4PM血清ACTH（pmol·L-1）：＜ 1.11-3.31- 2.73，0AM-8AM-4PM血清皮质醇（nmol·L-1）：42.21 -321.32-298.49，24 h尿游离皮质醇184.1 nmol·24 h-1；生化、性腺六项、甲功、肿瘤标志物、血尿粪常规未见明显异常。骨密度检查示股骨颈T值- 3.7，L1- 4 T值- 3.9，提示骨质疏松；脊柱核磁示颈椎退行性改变，颈4-5、颈5-6椎间盘突出；血管超声示颈动脉粥样硬化、双下肢动脉粥样硬化。诊断上，根据临床症状、血清皮质醇及24 h尿游离皮质醇检测结果排除内源性库欣综合征，结合患者长期外用曲安奈德制剂的用药史，医源性库欣综合征诊断明确。治疗上，嘱患者停用抗敏止痒霜及醋酸曲安奈德搽剂；给予氯沙坦钾氢氯噻嗪片（1片，qd）降压治疗、碳酸钙D3片（600 mg，qn）补钙治疗，以及如遇到感冒、发热等应激情况服用醋酸泼尼松片（5.0～7.5 mg，qd）短期替代治疗。住院治疗5 d后，诊断明确，患者出院，于2019年10月16日进行电话随访，患者诉症状明显缓解。

2 讨论

糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、止痒作用，能消除局部非感染性炎症引起的红肿热痛，其外用制剂广泛用于过敏性皮炎、湿疹、神经性皮炎、荨麻疹及瘙痒症等皮肤疾病[1]，但长期外用糖皮质激素的危害却容易被忽视，常见不良反应如医源性库欣综合征。本例患者因反复皮疹应用曲安奈德外用制剂10余年，外用药物经表皮和真皮吸收后在一定程度上进入血液循环，长期在体内蓄积，最终诱发了不良反应，而该不良反应的临床症状需经长期慢性发展方可表现出来，目前无法排除首次出现症状的时间，仅能确定半年前因颜面部、眼睑浮肿就医时首次发现血压升高。本文分析该患者应用曲安奈德致医源性库欣综合征的关联性评价，探讨该类不良反应的特点，包括临床表现、出现及持续时间、可能的作用机制、影响因素、处理措施，并对皮疹反复发作使用激素治疗提出建议。

2.1 关联性评价

根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，患者外用曲安奈德制剂10余年，于今年出现不良反应症状，用药及不良反应的发生在时间上存在关联性；大量长期应用外源性糖皮质激素负反馈的抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴而造成内分泌代谢紊乱，符合该药已知不良反应类型[2]，国内外既往有多例曲安奈德致医源性库欣综合征的报道[3-4]；停止应用可疑药品后，患者住院期间满月脸、锁骨上脂肪垫症状尚未明显改善，出院2个月后进行电话随访，患者诉症状明显缓解；无再次应用药物史，已排除合并用药或原患疾病等其他混杂因素的影响，综合考虑该不良反应关联性评价为“很可能”。

2.2 外用糖皮质激素致医源性库欣综合征的特点

医源性库欣综合征是指长期应用糖皮质激素使下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴受到抑制而引起的糖、蛋白质、脂肪及水盐等内分泌代谢紊乱[2]，表现为皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、水肿、高血压、血脂紊乱、低血钾、糖尿病、骨质疏松等。糖皮质激素过量引起的不良反应中，某些表现发生较为迅速，如精神症状、失眠和食欲增加可能在几小时内发生[5]；而库欣综合征的表现、骨质疏松症的发展需要几周或是几个月的发展[5]。本例患者则是经过十余年后才因颜面部、眼睑浮肿就医，而具体不良反应的起始时间不得而知。查阅文献发现，外用糖皮质激素致医源性库欣出现的时间范围在1个月至12年不等，有研究[6]报道在4个局部应用糖皮质激素出现库欣症状的患者中，3个在1～4个月发展成了医源性库欣综合征，而第4个患者是在7个月后表现出库欣症状；Pektas等[7]报道了1位成年患者外用0.005%丙酸氯倍他索12年后发展为医源性库欣综合征的案例。

对于糖皮质激素对HPA轴抑制作用的研究也有诸多观点不一的报道。如糖皮质激素剂量高于生理激素的治疗时间超过4周，HPA轴会受到抑制，继而抑制CRH/ACTH分泌和出现继发性肾上腺皮质功能减退[8]；糖皮质激素持续应用时间少于3周，无论剂量多少都不会导致HPA轴受抑制[5]；应用相对高剂量的糖皮质激素，HPA轴受抑制可在5 d后发生，而在生理剂量下应用糖皮质激素1个月内不会使HPA轴受抑制[5]。

一篇总结了1950年至2012年因皮内注射曲安奈德导致医源性库欣综合征的综述中描写到[4]，患者在皮内注射曲安奈德的6.5周（2周至9个月）的中位时间首次注意到库欣综合征症状，大多数病例报告发生在儿科患者（80%），这些患者中有几例是在曲安奈德的建议剂量范围内，而大多数患者每月剂量超过40 mg。这篇综述还指出，只要月剂量不超过40 mg，曲安奈德在治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕方面时就不会出现系统性不良反应。本例患者应用两种曲安奈德制剂长达10余年，造成了HPA轴的抑制，于今年1月表现出医源性库欣综合征的症状，因药品所含成分的浓度及含量不明，无法判断患者每月所用的剂量。

在停止长疗程糖皮质激素治疗后HPA轴功能恢复的时间存在差异，取决于多种因素，包括糖皮质激素的剂量、一日中的用药时间以及糖皮质激素治疗的持续时间[9]。一篇总结了43例因局部应用强效糖皮质激素而引起医源性库欣综合征的文献中[10]提到，HPA轴抑制的平均恢复期儿童和成人分别为（3.49±2.92）个月和（3.84±2.51）个月，而本例患者则是在停药后2个月余库欣症状明显缓解。

若患者出现严重医源性库欣，外源性糖皮质激素抑制CRH及ACTH分泌导致肾上腺皮质萎缩，此类患者直接停用糖皮质激素将会导致继发性肾上腺皮质功能不全，因此需要缓慢减量直至HPA轴功能恢复。本例患者入院后ACTH-F节律正常，数值不低，因而嘱咐患者立即停用曲安奈德，仅在应激情况下短期应用激素替代治疗。

2.3 皮疹反复发作使用激素治疗的建议

曲安奈德是一种人工合成的含氟的长效肾上腺糖皮质激素，抗炎作用强而持久[11]，其抗炎作用是氢化可的松的5倍[12]。0.1%曲安奈德软膏、0.5%曲安奈德乳膏属于强效激素，适用于重度、肥厚性皮损，一般每周用药不应超过50 g，连续用药不应超过2～3周[13]；而0.025%～0.100%曲安奈德制剂为中效激素，适用于轻中度皮损，可以连续应用4～6周[13]。尽管患者所用药物的浓度不明，但超疗程应用中强效激素实属用药不当，考虑到反复发作皮疹的病史，可以推荐患者优先选择弱效激素[13]，如0.05%地奈德，0.025%醋酸氟氢可的松等，弱效激素适用于轻度及中度皮损，可以短时间较大面积使用，必要时可长期使用。

在剂型的选择上，该患者为慢性复发性皮疹，单纯瘙痒而无皮肤破损，可选择凝胶制剂或乳剂、酊剂等[13-14]。凝胶易涂展、无油腻、易洗除、能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤的正常生理作用，具有一定的保水作用而促进药物透皮作用，可用于急性、亚急性、慢性各种皮损[13]。在疗程制定上[13]，本例患者的慢性复发性疾病可以选择维持治疗，如长疗程间歇疗法，即在皮损消退后，每周间歇使用1～2 d，疗程半年左右，可有效减少复发，或序贯疗法，即每日使用激素与非激素制剂各1次至皮损完全消退后，再使用非激素制剂间歇维持。此外，由于老年患者皮肤薄、代谢及排泄功能差，可选择治疗指数更高的软性激素[13]，软性激素在局部应用后能迅速分解代谢为无活性的降解产物，而局部保留高度的活性，全身吸收很少，故对HPA轴抑制及全身不良反应大为减少，目前常用的软性激素有糠酸莫米松及丙酸氟替卡松。

综上，本案例中患者长期外用曲安奈德致医源性库欣综合征的诊断明确，临床药师对患者进行充分的用药教育，包括糖皮质激素的危害、提高依从性、血压血脂的日常监测等，旨为临床和患者提供更好的药学监护服务。