1例机械性瓣膜置换术后服用华法林INR异常波动伴反复牙龈出血患者的药学监护

彭文星，林 阳（首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029）

心脏机械瓣膜置换术是一种常见的抗凝适应证，机械瓣膜置换术后需终身规律的进行华法林抗凝治疗，若治疗过量可能引起出血，如胃肠道出血、脑出血等，治疗不达标可能引起血栓，如瓣膜血栓等。华法林的治疗窗较窄，个体差异大，影响因素较多，对于长期需要口服华法林的患者，需要密切监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），同时需要对该类患者进行持续性专业性的抗凝管理，帮助患者提高对抗凝药物的认知度，增加抗凝治疗达标率，降低出血事件发生率。本文主要介绍一例机械性瓣膜置换术后服用华法林致INR异常波动伴反复牙龈出血患者，该患者就诊于我院抗凝药物治疗管理门诊，由抗凝药师帮助患者分析其原因，调整抗凝药物方案，解决患者治疗问题，旨为该类患者的抗凝治疗管理提供参考。

1 病例概况

患者，女性，44岁，身高153 cm，体质量52 kg。因“头晕、心慌、乏力3个月”入院。患者3个月前无明显诱因出现头晕、心慌、乏力，不伴头晕、胸闷、下肢水肿等症状，就诊于我院门诊，查心脏超声示“二尖瓣狭窄（重度）并关闭不全（中度）；主动脉瓣狭窄（中度）并关闭不全（重度）”，为进一步诊治，收入院，拟行心脏瓣膜置换术。既往史：高血压病史3年，最高血压160/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未规律服用药物。患者否认吸烟、饮酒等不良嗜好。有药物过敏史，2个月前服用心通口服液后出现全身瘙痒，停药后症状消失。

入院后查体：T 36.9 ℃，P 75次·min-1，R 24次·min-1，BP 137/91 mm Hg，神志清楚，口唇无紫绀，颈静脉未见怒张，颈动脉未见异常搏动。双肺呼吸音粗，双肺可闻及少许湿性啰音。HR 75次·min-1，节律齐，心尖部可闻及3/6级杂音，主动脉瓣听诊区可闻及双期3/6级杂音。双下肢无水肿。腹部平软，肠鸣音4次·min-1。双下肢无水肿。

辅助检查：血常规：WBC 8.97×109·L-1，N%81.9%，其余基本正常；肝功能：TBIL 38 μmol·L-1，DBIL 27.8 μmol·L-1，ALT 56 U·L-1，AST 47 U·L-1；肾功能：正常；CRP 108 mg·L-1；心脏彩超示：二尖瓣狭窄（重度）并关闭不全（中度），主动脉瓣狭窄（中度）并关闭不全（重度），左心增大，室间隔增厚，三尖瓣反流（轻度），肺动脉高压（轻度），左室舒张功能减低。

入院诊断：二尖瓣狭窄；二尖瓣关闭不全；主动脉瓣狭窄；主动脉瓣关闭不全；轻度肺动脉高压；心功能不全；心功能Ⅲ级（NYHA分级）；高血压病2级。

2 主要治疗经过

患者入院后行“二尖瓣+主动脉瓣机械瓣置换术”，术后长期服用华法林（厂家：Orion Corporation Orion Pharma，3 mg）抗凝治疗，规律进行凝血功能检测，出院后继续口服华法林等药物，就诊于心外科普通门诊调整剂量，华法林服用剂量在2.25～4.50 mg反复调整，INR波动未稳定，术后1个月出现一次牙龈轻微出血，未予特殊处理，后继续服用华法林，术后6～8个月患者自述反复出现牙龈出血，每周2～3次，华法林3 mg和3.75 mg隔日交替服用，每月复查INR，INR最低1.67，5月23日INR最高达2.35，均未超过目标范围（2.0～2.5），之后患者将华法林减量为每日3 mg继续服用，但牙龈出血症状仍未好转，遂就诊于我院抗凝药物治疗管理门诊。药师充分了解患者既往史和用药情况后建议患者口腔科治疗，患者就诊于口腔科，诊断为牙龈炎，遵口腔科医嘱开始口服替硝唑片（1 g，bid），复方氯己定含漱液漱口（bid），共服用3 d，症状好转后停用。之后患者继续就诊于我院抗凝药物治疗管理门诊，复查INR为1.56，未达标，药师建议患者华法林剂量增加至3 mg和3.75 mg隔日交替服用，并嘱患者服用该剂量后继续规律监测INR变化，2周后患者INR逐渐升至1.90～2.28，达到目标范围并稳定，之后继续随访患者，未再出现反复牙龈出血症状。

3 临床药学监护

3.1 患者INR波动原因分析

心脏机械瓣膜置换术后的患者通常需要终身服用华法林，且需要定期监测INR，然而INR的波动可能与很多因素有关，包括：①疾病因素：甲状腺功能改变，心功能改变，胃肠道功能紊乱等[1-2]；②合并用药因素：如合并使用抗生素、唑类抗真菌药等，可能使华法林浓度改变或影响维生素K的吸收从而导致INR的波动[3-5]；③饮食因素：若食物中的维生素K含量较低，可能导致INR升高[6-7]；④依从性因素：若患者依从性差，漏服药物等情况也会导致INR的降低。因此，对于INR波动，需要仔细分析其原因，是否由于药物剂量不足，还是存在其他影响因素。该患者术后至门诊就诊之前INR始终未稳定在目标范围内，华法林剂量在3.0 mg～4.5 mg范围内调整，由于反复出现牙龈出血症状，患者担心出血症状加重，在INR达标时自行降低了药物剂量，导致INR下降，根据Morisky依从性评分量表[8]，该患者的依从性为中等。患者于6月初就诊口腔科服用了替硝唑片，服用时间仅为3 d，考虑前后两次INR检测时间与服药时间相隔较远，故患者INR波动原因与合并用药关系不大；此外，患者服药期间饮食运动方面无明显变化。

3.2 反复牙龈出血患者的抗凝管理

服用抗凝药物期间出现的轻微出血，如皮肤瘀斑、刷牙出血等，一般无需过于担心，但是如果出血次数较多或出血量较大，需警惕其风险[9-11]。首先需判断患者出血原因是否与药物过量有关，若患者INR高于目标范围，一般需要及时调整患者剂量，密切监测患者凝血结果；若患者INR处于目标范围内，甚至低于目标范围，建议患者口腔科就诊，排除是否有牙龈炎等口腔问题，由牙龈炎导致牙龈出血的现象在临床十分常见。该患者为二尖瓣+主动脉瓣机械瓣置换术后，其目标INR范围为2.0～2.5，患者INR检测最高值始终未超过目标范围上限，且大多数检测值低于2.0，因此该患者反复牙龈出血的直接原因与华法林关系不大，因此建议患者口腔科就诊，患者就诊于口腔科后，即诊断为牙龈炎，给予相关药物后症状即好转。之后药师为患者调整华法林剂量，五次就诊后，INR也逐渐升高至稳定范围内，且未再次出现反复牙龈出血症状。说明该患者牙龈出血是由牙龈炎导致的，与华法林本身关系不大，且患者为二尖瓣+主动脉瓣机械瓣置换术后患者，血栓风险较高，若随意减低华法林用药剂量，可能会增加血栓风险，因此对于该类患者，需仔细判断患者的出血程度，分析患者的出血原因，对于不同的情况予以相应的处理。

3.3 患者用药教育与随访

该患者对华法林的认识不足，体现在对出血症状的处理，自行减低药物剂量，导致术后8个月INR始终未稳定。药师应给予患者充分的用药指导，告知患者对不同程度出血症状的正确处理方法，并及时就诊于相应科室，以免抗凝药物剂量不足导致血栓事件。美国胸科医师学会《抗栓治疗及血栓预防指南》（ACCP-10）提出，低标准抗凝强度（INR 1.5～1.9）的临床效果有限，且不能降低出血事件的发生率，而高标准强度治疗（INR 3.1～4.0）的出血风险增加[12]。该患者是机械性双瓣置换术后患者，抗凝要求更为严格，药师应认真告知患者抗凝不足的风险及后果。其次，患者在之后就诊时曾服用与华法林有相互作用的药物替硝唑片，虽然服用时间较短，但仍有可能因为抗凝疗效增强导致严重出血事件。因此，需要告知患者不能自行服用药物，尤其是处方药，若患者有合并使用其他的药物，一定要咨询专科医师或药师该药物是否影响华法林的抗凝疗效。

患者就诊于抗凝药物治疗管理门诊后，增加了对抗凝药物的认知度和凝血监测重视度，认识到抗凝不足的风险，之后规律就诊于我院门诊，经过一年的随访，患者INR稳定在1.9～2.5，药物剂量稳定在3.75 mg每日或3.75 mg/3 mg隔日交替使用。之后未出现反复牙龈出血等症状。患者手术一年后复查心脏超声示：人工机械瓣膜功能正常，未见瓣周漏，未见心脏瓣膜血栓。

综上所述，华法林是一种常用抗凝药物，个体差异大，影响因素多，需要专业的医生或药师进行管理[13-14]。抗凝药物治疗管理门诊是一个以药师为主导的抗凝药物管理门诊，包括对患者充分的宣教、详细问诊并记录患者的用药情况、历次的INR检测指标、生活习惯及饮食的变化、是否出现不良反应等[15-16]。通过对患者病情的深入分析，帮助INR异常波动患者，分析出血事件的原因并给予患者正确的处理方式，药师对于该类患者的管理是具有连续性的动态管理，能够明显提高患者用药及监测的依从性，提高患者抗凝治疗率及达标率，更好地保证了抗凝的有效性和安全性。