临床药师参与一例大剂量甲氨蝶呤过敏反应处理及成功脱敏再应用的药学实践

孙习鹏，李星霞，陈 燕，郭 澄（上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种抗叶酸代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物，通过与细胞内二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）通过提高MTX剂量使血药浓度明显增加，既可以通过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤[1]。目前，HDMTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病、骨肿瘤、淋巴瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、卵巢癌以及多种自身免疫性疾病。HD-MTX是骨肉瘤治疗的一线用药，与多柔比星、异环磷酰胺、顺铂被认为是治疗骨肉瘤的四大基石用药，可组合成不同的联合用药方案，用于骨肉瘤患者的新辅助化疗和辅助化疗[1-3]。HD-MTX常见不良反应包括肾毒性、肝毒性、神经毒性及黏膜炎等[1,4]。HD-MTX过敏反应发生率很低但严重程度较高，本文报道临床药师参与一例转移性骨肉瘤患者HD-MTX过敏反应的处理及成功脱敏再应用的药学实践，使患者顺利完成HD-MTX化疗疗程，旨为临床用药提供理论参考。

1 病例概况

患者，男性，14岁，身高175 cm，体质量97.9 kg，体表面积2.15 m2，体力活动状态（performance status，PS）评分1分，疼痛数字评分（numerical rating scale，NRS）0分。2018年12月患者活动后左大腿远端疼痛不适，当地医院考虑滑膜炎，对症治疗后未见明显缓解。MRI检查提示左侧股骨下端恶性肿瘤，考虑骨肉瘤。2019年1月17日行左股骨下段占位病变穿刺活检，病理提示：左股骨下段形态结合影像学，符合软骨母细胞型骨肉瘤。2019年1月18日当地医院行注射用洛铂66 mg+盐酸多柔比星脂质体注射液120 mg（AD方案）化疗；2019年2月6日行注射用异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）6 g+依托泊苷注射液300 mg（IE方案）化疗；2019年2月28日行第2次AD方案，2019年3月16日行第2次IE方案。2019年4月10日行左股骨下端瘤段切除术和人工假体置换术。术后行7次辅助化疗：2019年4月25日AD方案、2019年5月8日IE方案、2019年6月20日AD方案、2019年7月13日AD方案、2019年8月6日IE方案、2019年9月8日AD方案、2019年9月29日IE方案。2019年12月胸部CT示双肺多发转移瘤，考虑复发转移，开始口服盐酸安罗替尼胶囊（12 mg，qd，d1-14，q 3 w）。并于2020年1月21日、2月20日、3月30日行注射用盐酸吉西他滨2.4 g+多西他赛注射液170 mg方案化疗。患者否认食物和药物过敏史，既往化疗后发生过Ⅲ度骨髓抑制和Ⅱ度肝功能损伤。患者为进一步治疗，于2020年4月20日收入我院。入院诊断：左股骨中下段骨肉瘤伴双肺转移。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查，胸部CT提示右肺门肿块伴右肺中叶及下叶肺不张，两肺多发结节，左肺上叶小叶间隔增厚伴结节，右肺门及纵隔多发肿大淋巴结；右侧胸腔积液，两侧胸膜局部增厚。肌酐48 μmol·L-1，肾小球滤过率测定提示双侧肾脏肾小球超滤过，双侧肾脏血流灌注正常。排除化疗禁忌后，考虑疾病进展，拟行HD-MTX（10 g·m-2）21.5 g化疗方案，同时予以止吐、水化和碱化。2020年4月22日患者输注HD-MTX 15 min时出现呼吸困难、发热、盗汗、震颤等不适，无皮疹、瘙痒等。判断为HD-MTX过敏反应，立即停药，给予盐酸异丙嗪注射液（25 mg，im）、地塞米松磷酸钠注射液（10 mg，iv）、鼻导管吸氧处理。采取处理措施大约1 h后，症状消失。

临床医生请临床药师会诊是否可以再次使用HDMTX，临床药师查阅相关资料后建议采用Scott等[5]报道的再应用方法，HD-MTX化疗前24 h开始使用地塞米松，HD-MTX化疗前使用氢化可的松、苯海拉明和西咪替丁预防过敏，同时增加溶媒体积，降低药物浓度；输注时间由4 h延长到6 h并采用梯度给药，初始1 h输注总量的4%，第2 h输注总量的8%，4 h内输注完剩余的88%。临床医生采纳该建议，2020年4月25日拟再行HD-MTX方案化疗。HD-MTX化疗前24 h，0.9%氯化钠注射液2000 mL+5%碳酸氢钠注射液400 mL+10%氯化钾注射液40 mL，qd，ivgtt水化碱化预处理，地塞米松磷酸钠注射液5 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgtt预防过敏。HD-MTX化疗当天，西咪替丁注射液200 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgt（tMTX前0.5 h）；盐酸异丙嗪注射液25 mg，st，im（MTX使用前）；地塞米松磷酸钠注射液5 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgt（tMTX前0.5 h）；盐酸帕洛诺司琼注射液0.25 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，st，ivgt（tMTX前0.5 h）。HD-MTX使用方案：MTX 2 g+5%葡萄糖注射液100 mL，st，ivgtt（前15 min 5～10滴·min-1，如无反应稍加快，维持2 h）、MTX 19 g+5%葡萄糖注射液950 mL，st，ivgt（t维持4 h），化疗结束12 h后给予常规亚叶酸钙解救。

使用该方案患者顺利完成HD-MTX化疗，未再次发生MTX过敏反应。MTX血药峰浓度（0 h）791.60 μmol·L-1，12 h MTX血药浓度25.70 μmol·L-1，24 h MTX血药浓度5.70 μmol·L-1，48 h MTX血药浓度＜ 0.1 μmol·L-1。MTX浓度降至0.1 μmol·L-1以下，肝肾功能正常，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 MTX过敏反应的临床表现

MTX过敏反应发生率虽然很低，但严重时可危及生命，需要密切关注MTX过敏反应的临床表现。MTX过敏反应的临床表现以皮肤黏膜症状最为常见，其他系统症状以呼吸困难、心动过速、低血压和发热为主[6-8]。临床症状主要包括：皮肤及黏膜症状如荨麻疹、斑丘疹、口腔/肛周溃疡等；呼吸系统症状如呼吸困难、肺水肿、呼吸骤停等；循环系统症状如心动过速、低血压、休克、心衰、心脏骤停等；消化系统症状如肝功能不全、恶心、呕吐、血性腹泻、腹痛等；神经系统症状如意识丧失、口腔感觉异常、头晕等。肾功能不全、角膜混浊、血小板减少等[6,9]。

3.2 MTX脱敏再应用

一旦发生MTX过敏反应，尽管可以把HD-MTX从肿瘤治疗方案中舍弃，但对于HD-MTX疗效较好的骨肉瘤，舍弃HD-MTX往往影响骨肉瘤的治疗效果，增加患者肿瘤相关死亡的风险。因此，应该考虑HD-MTX脱敏再应用。

有研究[7,10]报道在骨肉瘤治疗中，通过把MTX的输注时间由4 h延长到27 h，从而实现脱敏再应用。尽管这些案例报道中成功再应用HD-MTX，但是显著延长HD-MTX的输注时间，导致MTX的血药峰浓度降低，可能影响HD-MTX的疗效，并且增加HD-MTX毒性发生风险。在骨肉瘤治疗中，对MTX血药峰浓度有较高的要求，MTX峰浓度超过700 μmol·L-1时，患者有更好的组织学反应和更高的五年生存率[1,11-14]。因此，骨肉瘤患者需要较短的输注时间，以最大限度地提高HD-MTX疗效和减少相关毒性反应。

本案例中临床药师建议采用Scott等[5]研究者报道的方法，把MTX的输注时间由4 h延长至6 h，且前2 h仅滴注MTX总量的10%左右，MTX血药峰浓度达到791.60 μmol·L-1。不仅成功再应用HD-MTX，而且满足了MTX血药峰浓度的要求，保证了HD-MTX的临床疗效。

3.3 MTX过敏反应发生机制

低剂量、高剂量、口服、静脉滴注或鞘内给药等MTX不同的给药剂量和方式均可以引起过敏反应[15-16]。但目前MTX过敏反应的发生机理尚不清楚，主要认为是由IgE介导的Ⅰ型超敏反应。Pugi等[9]报道了1例初次使用MTX的儿童骨肉瘤患者，发现过敏反应伴随血中IgE水平升高。而Alkins等[17]报道了1例初次使用MTX发生过敏反应的成人骨肉瘤患者血中IgE未发生明显变化。多种因素可能引起MTX的Ⅰ型超敏反应：①MTX制剂中由于MTX降解或污染而产生的杂质；②同时使用卡介苗和MTX可促进MTX免疫反应的发展；③制剂中的辅料如用作抑菌剂的苯甲醇等[15]。

4 讨论

本例患者诊断为晚期骨肉瘤，既往的新辅助化疗和辅助化疗中均未曾使用过HD-MTX，目前HDMTX仍是治疗骨肉瘤单药有效率最高的抗肿瘤药物。此次入院首次使用HD-MTX化疗时发生过敏反应，临床药师提出再应用方案后顺利完成HD-MTX化疗。MTX的过敏反应发生率虽然很低，一旦发生可能危及患者生命，临床使用时需要密切监护患者临床症状及各项指标。对于发生MTX过敏反应的肿瘤患者，充分评估患者临床治疗获益和风险后，通过采用预防过敏、延长输注时间和增加溶媒等方法，脱敏再应用MTX是值得尝试的治疗选择。本案例提示临床药师在临床工作中，应该掌握本专科治疗必需药物不良反应的处理及再应用，为特殊患者提供个体化的治疗方案和药学监护，确保患者用药安全。