从1例CRE肺部感染患者探讨碳青霉烯类药物的延长滴注治疗

王东晓，淳于柳爽，董 立，古 今（.北京大学首钢医院药剂科，北京 0044；.泰安市中心医院，山东 泰安 7000）

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）的定义为对任何碳青霉烯类药物耐药，即多利培南、美罗培南或亚胺培南最低抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）≥4 mcg·mL-1或厄他培南MIC≥2 mcg·mL-1，或产碳青霉烯酶。此外，对亚胺培南天然非敏感的细菌（即摩氏摩根氏菌、变形杆菌属、普罗威登斯菌属），需要对除亚胺培南以外的碳青霉烯类耐药[1]。2014年美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）首次将18种耐药严重的细菌分为“紧急”、“严重”、“值得关注”3个等级，其中CRE位居 “紧急”中首位。我国卫健委等多部门也联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》。如何治疗耐药菌重症感染，如何优化治疗方案，成为目前研究的热点。

碳青霉烯类药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，具有对β-内酰胺酶稳定、低毒性等特点，是目前治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。但近年来其耐药性日益严重，CRE、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）逐渐出现，严重威胁患者的生命安全。本文拟通过对1例CRE肺部感染患者的药学监护，探讨碳青霉烯类药物延长滴注治疗的理论依据、给药时机、品种选择等，以期为临床应对CRE等耐药菌严重感染提供参考。

1 病例概况

患者，男性，62岁，体质量72 kg，因“腹痛伴发热2 d”于2019年5月27日入院。患者2 d前进食油腻食物后出现腹痛、以右上腹为著、呈间断性疼痛，伴发热，最高体温达 38.5 ℃，无恶心、呕吐，无胸闷、憋气，急诊给予布洛芬缓释胶囊（0.3 g，st）退热、注射用头孢曲松钠（2 g，qd，ivgtt）抗感染2 d，病情无明显缓解，为进一步诊治收入重症监护室（intensive care unit，ICU）。既往高血压10余年，长期口服硝苯地平缓释片（20 mg，bid），血压维持在130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。2个月前突发脑梗死，保守治疗后遗留左侧肢体偏瘫。吸烟20年，15支·d-1，戒烟10年；饮酒30年，约20 g·d-1，戒酒1年；无药物、食物过敏史。

入院查体：T 38.1 ℃，P 138次·min-1，R 35次·min-1，BP 140/86 mm Hg。神志清，精神差，言语欠流利，眼球向右凝视，伸舌不配合，能完成简单指令性握手眨眼动作。双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿性啰音。心率138次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，腹紧，右上腹部压痛，无明显反跳痛。Murphy氏征阳性，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。

辅助检查：血常规：WBC 8.44×109·L-1，NEUT%95.51%↑，Hb 90 g·L-1，PLT 125×109·L-1。血生化：ALT 139 U·L-1↑，AST 64 U·L-1↑，总胆红素92.6 μmol·L-1↑，直接胆红素 87.3 μmol·L-1↑，总蛋白50.7 g·L-1，白蛋白 29.7 g·L-1，BUN 6.8 mmol·L-1，Cr 67 μmol·L-1。CRP 267.55 mg·L-1↑。 PCT 4.48 ng·mL-1↑。血气分析：pH 7.473，氧分压 75.5 mm Hg，二氧化碳分压 30.7 mm Hg，氧饱和度93.1%，乳酸1.3 mmol·L-1（FiO235%）。凝血常规：PT 19.3 s，APTT 44 s，INR 1.71↑，D-二聚体4.40 mg·L-1。

腹部彩超：胆囊炎征象，胆囊肿大并胆汁淤积，脾大，腹腔积液。

床旁X线胸片：双下肺散在斑片影，右下肺有少量胸腔积液。

入院诊断：1）急性胆囊炎；2）脓毒血症；3）肺部感染；4）脑梗死；5）高血压病。

2 主要治疗经过

该患者急性起病，腹壁紧张，右上腹压痛，Murphy氏征阳性，腹部彩超示胆囊炎征象，急性胆囊炎诊断明确[2]；进一步评估其氧合指数为215.7 mm Hg（＜ 300 mm Hg）、INR 1.71（＞ 1.5），SOFA评分5分（呼吸系统2分、凝血系统1分、肝脏2分）[3]，为重度急性胆囊炎合并脓毒血症。相关指南[3]推荐应经验性覆盖所有可能致病菌，多数情况下可使用一种碳青霉烯类或广谱青霉素/β-内酰胺酶抑制剂，故入院后经验性给予注射用美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，并于第2天行胆囊穿刺引流术。患者生命体征平稳，入院第5天（5月31日）体温降至正常。引流液培养未见细菌生长。入院第7天（6月2日）复查血常规示：WBC 9.41×109·L-1，NEUT% 78%。PCT 0.46 ng·mL-1，较前明显降低。

入院第10天（6月5日），患者再次出现高热，最高体温（Tmax）38.7 ℃，咳嗽、咳黄黏痰，血氧饱和度下降。急查肺CT提示肺炎可能性大，右侧少量胸腔积液。血常规示：WBC 10.04×109·L-1↑，NEUT%89%↑。PCT 2.94 ng·mL-1↑。痰培养示肺炎克雷伯菌（黏液性），仅替加环素敏感（替加环素MIC≤2 μg·mL-1，美罗培南MIC ＞ 8 μg·mL-1，亚胺培南MIC ＞8 μg·mL-1），考虑为CRE肺部感染，当日加用注射用替加环素（100 mg，q 12 h， ivgtt）。药师分析患者继发CRE院内感染，目前已使用注射用美罗培南10 d，药敏试验提示美罗培南MIC ＞ 8 μg·mL-1，建议行替加环素、美罗培南、亚胺培南、磷霉素、氨基糖苷类药物的联合药敏试验，以优化给药方案，医师赞同。药师积极与微生物室沟通，入院第11天（6月6日）联合药敏试验结果回报：亚胺培南、替加环素有相加作用，遂停用注射用美罗培南，给予注射用亚胺培南/西司他丁（1.0 g，q 8 h，ivgtt）联合注射用替加环素（100 mg，q 12 h，ivgtt）。观察患者体温高峰降低，但每日仍有一次发热，Tmax38.2 ℃左右。 6月8日血常规示：WBC 9.86×109·L-1、NEUT% 83.46%↑。PCT 1.14 ng·mL-1↑。药师认真查阅相关指南、文献，于入院第14天（6月9日）建议将注射用亚胺培南/西司他丁的给药方式调整为延长滴注3 h，即：注射用亚胺培南/西司他丁1.0 g + 0.9%氯化钠溶液200 mL，滴速1.11 mL·min-1，持续静脉滴注3 h；每8 h给药1次。医师予以采纳。2 d后（入院第16天，6月11日）患者体温降至正常，血常规示：WBC 8.75×109·L-1，NEUT%74%。PCT 0.24 ng·mL-1。继续监测患者病情平稳，于入院第25天（6月20日）停用抗菌药物，6月23日出院。

3 临床药学监护

3.1 碳青霉烯类药物延长滴注的理论依据

依据抗菌药物的药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）特点，可分为浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性且有较长抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）。其中以β-内酰胺类药物为代表的时间依赖性抗菌药物的特点为抗菌效应及临床疗效主要与药物与细菌的接触时间密切相关，即抗菌效应在血药浓度达到4～6倍MIC时最大，药物浓度继续增加杀菌效果不再增加，但不良反应、医疗费用明显增加。评估此类药物的PK/PD指数主要为%T ＞ MIC，增加每日给药次数能使%T ＞MIC最大化，因此一般推荐日剂量分多次给药。

研究[4-6]表明，与日剂量分多次给药相比，β-内酰胺类药物持续输注的血药浓度/组织间液药物浓度均明显升高，%fT ＞ MIC显著延长，尤其适用于ICU内高MIC值细菌感染的重症患者，但需关注抗菌药物在输液中的稳定性。

作为β-内酰胺类药物中的一类，碳青霉烯类药物的PK/PD特点为时间依赖性，对G-杆菌具有较长PAE。蒙特卡罗模拟及临床研究证实[7]：美罗培南%fT ＞ MIC超过40%可实现有效的杀菌效应，超过60%可实现最大杀菌效应，而用于治疗多重耐药菌感染和重症感染时，%fT ＞ MIC则需达到90%以上。该患者先后使用注射用美罗培南、注射用亚胺培南/西司他丁，注射用美罗培南说明书提示其输液应于室温下6 h内使用，注射用亚胺培南西司他丁说明书提示其输注液配置后可在室温下（25 ℃）保存4 h，提示美罗培南、亚胺培南/西司他丁输注液稳定性相对较好，可通过延长滴注时间提高%T ＞ MIC，达到优化治疗的目的[8]。

该患者存在高龄、合并基础疾病（脑梗、高血压）、长期卧床、既往90 d内使用抗菌药物（注射用美罗培南1 g，q 8 h，ivgtt；共10 d）等CRE感染的高风险因素[9]。入院第10天出现高热，咳嗽、咳黄黏痰，血白细胞、中性粒细胞、PCT均升高，肺CT示肺炎可能性大，痰培养+药敏示肺炎克雷伯菌，仅对替加环素敏感，CRE肺部感染诊断成立。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》推荐CRE高风险危重症患者应采用“β-内酰胺/酶抑制剂或碳青霉烯类联合多黏菌素或替加环素”联合抗感染[9]；《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验室诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》推荐泛耐药（extensively-drug resistance，XDR）肠杆菌科细菌采用“以替加环素、多粘菌素为基础的联合方案[10]，可联合碳青霉烯类、氨基糖苷类等”。故该患者于入院第10天在注射用美罗培南基础上加用注射用替加环素（100 mg，q 12 h，ivgtt），药物调整合理。药师分析其为CRE感染，且医院尚无常规供应的多粘菌素，为做到个体化给药，积极协调微生物科行联合药敏试验，并于入院第11天依据联合药敏试验结果停用注射用美罗培南，给予注射用亚胺培南/西司他丁（1.0 g，q 8 h，ivgtt），但考虑其MIC ＞ 8 μg·mL-1，应密切关注患者感染控制情况，必要时采用延长滴注/持续输注方式进一步优化抗感染治疗方案。

3.2 碳青霉烯类药物延长滴注的给药时机及疗效评价

近年来，碳青霉烯类药物的耐药情况逐年加重，2017年中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）数据显示肺炎克雷伯菌检出率在G-菌中排第二名，占20.2%；其对碳青霉烯类药物的耐药率为9.0%，较2016年上升了0.3%，其中上海对碳青霉烯类药物的耐药率达26.9%，北京对碳青霉烯类药物的耐药率达18.0%。

目前已有多项研究探讨了β-内酰胺类药物延长滴注/持续输注对比传统间断输注（分次给药）治疗严重耐药菌感染的疗效和安全性：Dulhunty等[11]对25家ICU脓毒血症患者使用β-内酰胺类抗菌药物（哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林钠/克拉维酸钾、美罗培南）连续输注24 h与间断输注（30 min）28 d的对比分析表明，持续输注的临床治愈率、90 d生存率优于间断输注，但未见统计学差异。陈灿等[12]共纳入20篇中英文文献（亚胺培南3篇，比阿培南1篇，美罗培南16篇），1695例患者诊断为医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）、ICU重症感染、重症肺炎、脓毒症以及各部位感染等，发现与间断输注（输注0.5～1 h）相比，碳青霉烯类药物延长滴注/持续输注可提高临床有效率和细菌清除率、减少耐药菌的产生、显著缩短ICU住院时间和碳青霉烯类药物疗程，且两者安全性相当。Teo等[13]的荟萃分析（18项RCT、11项观察性研究，2206例患者）发现延长滴注可显著降低临床死亡率、提高临床治愈率。Falagas等[14]（14项研究，1229例患者）也发现肺炎患者3 h延长滴注或持续滴注24 h的死亡率低于静脉滴注20～60 min（RR 0.50，95%CI：0.26-0.96）。可见虽然各项研究对于β-内酰胺类药物延长滴注/持续输注的疗效并未得出完全一致结论，但多数研究认为在耐药菌泛滥时代，延长β-内酰胺类药物输注时间对于呼吸道感染的危重症病人是有益的[12,15]。碳青霉烯类药物延长滴注/持续输注可用于重症感染或者分离出或怀疑有不敏感病原菌感染的患者中[16]。

该患者合并多种基础疾病，因重度急性胆囊炎合并脓毒血入住ICU，入院第10天继发院内CRE肺部感染，入院第11天调整抗感染治疗方案为注射用亚胺培南/西司他丁（1.0 g，q 8 h，ivgtt）联合注射用替加环素（100 mg，q 12 h，ivgtt）。此后监测患者体温高峰下移，但仍有发热，最高体温波动于38.2 ℃，评价其抗感染疗效欠佳。考虑无法获得多粘菌素，故于入院第14天建议将注射用亚胺培南/西司他丁的给药方式调整为延长滴注，以进一步提升抗感染疗效。

3.3 碳青霉烯类药物延长滴注的品种选择及临床实践

碳青霉烯类药物的上市品种主要包括美罗培南、亚胺培南、厄他培南、比阿培南及帕尼培南倍他米隆等。除美罗培南、亚胺培南/西司他丁外，注射用厄他培南说明书提示药品静脉输注应在药物溶解后6 h内完成，且可肌肉注射给药（溶媒为1.0%盐酸利多卡因注射液，1 h内使用）。注射用比阿培南、注射用帕尼培南倍他米隆药品说明书提示静脉输注应大于30 ～60 min，但无其输注液稳定性相关具体数据。

检索PubMed、万方、CNKI等数据库，发现国内外关于碳青霉烯类药物延长滴注/持续输注的研究主要集中于美罗培南、亚胺培南/西司他丁，分析可能与厄他培南抗菌谱相对局限、美罗培南及亚胺培南/西司他丁临床应用相对广泛有关。亚胺培南/西司他丁的相关研究国内多见，而美罗培南的相关研究国外多见，研究中涉及的给药方案主要为亚胺培南延长滴注2～3 h（0.5～1 g，q 6～8 h）或24 h持续输注；美罗培南延长滴注3～4 h（0.5～2 g，q 6～8 h）或24 h持续输注，尚无美罗培南与亚胺培南延长滴注/持续输注临床疗效的比较研究。

24 h持续静脉滴注可以减少护理负担、用药剂量和药品花费，但需保证药物暴露于环境中的高度理化稳定性，且持续输注影响患者行动，对其依从性要求较高。Berthoin等[17]研究表明，美罗培南使用生理盐水配置后在室温32～37 ℃下，2 h、4 h、8 h后药物浓度分别减少了3.14%、5.86%、11.85%，即使在恒定室温20 ℃下，也分别减少了1.66%、3.31%、5.80%。由于采用低温装置使药物溶液保持稳定在临床有一定难度，目前临床试验中碳青霉烯类药物持续静脉滴注时间多在3 h内，24 h持续泵入则需要每日多次更换新鲜配置的药物溶液。亚胺培南的蒙特卡罗模拟研究表明，以40%fT ＞ MIC、100%fT ＞ MIC为靶值，与0.5 h间断输注相比，3 h延长输注和24 h持续输注均可获得较高的达标概率（probability target attainment，PTA）；但相当一部分患者存在24 h持续输注血药浓度不能达到不敏感菌MIC的风险，提示对于重症、具有G-非发酵菌感染高危因素的HAP患者，亚胺培南大剂量延长滴注可能是必要的[18]。我国《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》也明确推荐：XDR革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时，对碳青霉烯不敏感的菌株，可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间（亚胺培南2～3 h，美罗培南3～4 h）增加%T＞MIC[7]。

该患者于入院第11天调整为注射用亚胺培南/西司他丁（1.0 g，q 8 h，ivgtt）联合注射用替加环素（100 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染，3 d后评价其疗效欠佳。分析患者为CRE肺部感染、亚胺培南/西司他丁MIC ＞ 8 μg·mL-1、并综合考虑药物稳定性及应用方便性，于入院第14天在药师建议下将注射用亚胺培南/西司他丁调整为：1.0 g + 0.9%氯化钠注射液200 mL，控制滴速为1.11 mL·min-1，持续静脉滴注3 h；每8 h给药1次。2 d后患者体温降至正常。

4 讨论

综上所述，与间断输注相比，延长或持续输注碳青霉烯类药物可提高治疗严重感染的临床疗效，且安全性相当。对于多重耐药菌感染的重症患者，在使用碳青霉烯类药物目标治疗疗效不佳时，可考虑延长其滴注时间，提高%T ＞ MIC，从而提高临床疗效，降低病死率。本案例中，在临床抗感染疗效欠佳情况下，药师认真分析患者个体情况、综合考虑药品供应、药物特点、临床实践的方便可行性，建议给予亚胺培南/西司他丁3 h延长输注，取得了较好的临床疗效，可为重症耐药菌感染患者的抗感染治疗提供一定的参考。但目前关于β-内酰胺类抗菌药物延长滴注的临床疗效还存在一定分歧，仍需要大规模的高质量、多中心、随机对照试验进一步验证。