玉竹滋阴颗粒成型工艺*

罗纯清，谢宏赞，王 兴

湖南省湘潭市中医医院(湘潭 411100)

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，属于中医“消渴病”的范畴。近年来，我国糖尿病患病率显著增加，2008年，我国20岁以上的成年人糖尿病患病率即达到约9.7%，总人数为9240万，我国可能已成为世界上糖尿病人数最多的国家[1]。2013年我国糖尿病患病率是10.4%，肥胖人群糖尿病患病率升高了3倍，未诊断糖尿病比例达63%[2]。2005年我国因糖尿病所致的间接经济负担高达80.68亿元，患者个人经济负担沉重[3]，而颗粒剂具有服用方便，质量稳定，生物利用度高等优势[4-5]。玉竹滋阴方为湘潭市中医医院临床经验方，由玉竹、知母、麦冬、党参、玄参、白术等药味组成，具有滋阴、清热、益气等功效，临床多用于2型糖尿病的中西医结合治疗，效果显著。玉竹滋阴方一直以汤剂的形式应用于临床，但其煎煮麻烦费时、服用量大、不易储存携带，影响了患者用药的依从性。本实验即在已优选出其提取、浓缩、干燥工艺后，通过成型工艺研究将该方制成颗粒剂。

材料与方法

1 实验材料 CP214型电子天平(美国Ohaus公司)；电热恒温干燥箱(湖北省黄石市恒丰医疗器械有限公司)；标准筛(浙江上虞市道墟五四仪器纱筛厂)；糊精、淀粉、乳糖等均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 干膏粉的制备：按处方比例称取玉竹、知母、麦冬、党参等饮片，加水浸泡1.0 h，回流提取两次，第一次10倍量水提取2.0 h，第二次8倍量水提取1.5 h，合并提取液，减压浓缩干燥，低温粉碎，过100目筛，即得。

2.2 吸湿率的测定[6]：将底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器在25℃环境中饱和48 h，此时其内部相对湿度为75%。将待测样品置盛有P2O5的干燥器内恒重48 h后，置于已恒重的称量瓶中(厚度约2 mm)，精密称定后放入相对湿度为75%的干燥器内，打开瓶盖，放置于25℃的条件下恒温保存。定时取出称重，并按“吸湿率(%)=(吸湿后样品质量-吸湿前样品质量)/ 吸湿前样品质量×100%”计算吸湿率。

2.3 颗粒收率的测定[7]：将填充剂与干膏粉按一定的比例混合，制软材，过10目筛制粒。60℃干燥，冷却后过一号筛筛除粗大颗粒，过五号筛筛除细粉，即得合格颗粒，并按“颗粒收率(%)=合格颗粒重量/(辅料质量+干膏粉质量)×100%”计算颗粒收率。

2.4 制粒情况：主要对制粒时软材的性状，起团、粘手情况，过筛难易等进行观察并描述。

2.5 溶化性[8]：取样品适量，加热水200 ml，搅拌5 min，立即观察。

2.6 辅料用量的确定：玉竹滋阴方的生药日服用量为80 g，饮片经中试提取浓缩干燥后，浸膏得率为22.5%，即日服干膏粉的重量为18 g。饮片经提取富集后，拟做成27 g颗粒，9 g/袋，所以本成型工艺干膏粉与填充剂的比例确定为2∶1。

2.7 填充剂种类的优选:①吸湿率的测定：将干膏粉与填充剂按2∶1的比例混合(处方设计见表1)，过100目筛，即得待测样品。按“2.2”项下的方法操作，于6、12、24、36、48、60、72 h时取出称重，计算吸湿百分率，结果见图1。利用双侧成对t检验对实验数据进行分析，发现上述三种填充剂都可明显降低干膏粉的吸湿率(P<0.05)。②颗粒收率的测定：将填充剂与干膏粉按表1的处方量混合(不包括处方1)，以90%的乙醇制软材，照“2.3”项下的方法测定颗粒收率，结果见表2。

由表2可见干膏粉不管是与淀粉单独制粒，还是与其他含有淀粉的辅料组合制粒，颗粒的溶化性都不是很好，所以不能选择淀粉作为该颗粒剂的填充剂。当干膏粉与乳糖组合时，颗粒的吸湿率表现优异，但是颗粒收率却是最低的。再考虑到乳糖的价格较贵，为了减轻患者的负担，单独选择糊精这一吸湿率表现较好，颗粒收率又是最高的物料作为该颗粒剂的填充剂。

表1 填充剂种类优选处方设计

图1 填充剂种类优选吸湿率测定结果

2.8 润湿剂优选:润湿剂种类的优选：将干膏粉与糊精按2∶1的比例混合，分别以表3中的润湿剂制软材，照“2.3”项下的方法测定颗粒收率，并对其制粒情况进行观察，结果见表3。结果表明在单用不同浓度乙醇作润湿剂的时候，随着乙醇浓度的增大，制粒越简单越容易，但颗粒收率却越来越低；当在润湿剂中加入聚维酮(PVP)时，软材的硬度都相对增大，给过筛制粒带来了困难。故我们选择85%的乙醇作为润湿剂，其颗粒收率相对是最高的，且制粒较简单顺利。

表2 填充剂种类优选实验结果

润湿剂用量的优选：将干膏粉与糊精按2∶1的比例混合，分别以表4所示量的85%乙醇制软材，按照“2.3”项下的方法测定颗粒收率，并对其制粒情况进行观察，见表4。结果表明以15%的润湿剂用量制粒时，颗粒收率是最高的，且软材的性状也较理想，故润湿剂用量确定为干膏粉与辅料总量的15%较为合适。

2.9 验证试验：取适量干膏粉，按优选的最佳工艺条件(以糊精为填充剂，干膏粉与糊精按2∶1混匀，以85%乙醇为润湿剂，用量为干膏粉与辅料总重的15%)制3批颗粒，颗粒收率分别为87.21%、88.01%、86.77%，表明优选的颗粒成型工艺稳定，重复性较好。

表3 润湿剂种类优选结果

表4 润湿剂用量优选结果

2.10 颗粒吸湿性及流动性考察

2.10.1 吸湿曲线的测定：取适量混合粉末(干膏粉与糊精按2∶1混合)与颗粒，按“2.2”项下的方法操作，于6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h时取出称重，计算吸湿百分率，结果见表5、图2。利用双侧成对t检验对实验数据进行分析，发现混合药粉与颗粒的吸湿率差异有高度统计学意义(P<0.01)，且60 h后吸湿百分率都趋于平稳。

表5 吸湿曲线测定结果

2.10.2 颗粒临界相对湿度(CRH)的测定[9-11]：按表6配制对应浓度的硫酸或饱和盐溶液，倒入干燥器内，于25℃恒温48 h，使其内部构成不同相对湿度(RH)环境。取颗粒适量，按“2.2”项下的方法操作，7 d后取出称重并计算吸湿率。以相对湿度为横坐标，颗粒的吸湿率为纵坐标作图，并做曲线两端的切线，两切线交点对应的横坐标即为该颗粒的临界相对湿度，结果见表6，图3。由图3可知该颗粒的CRH约为73%，即在颗粒的制备和保存过程中，环境湿度需控制在73%及以下，以避免颗粒吸湿对成品质量的影响。

表6 不同相对湿度条件下颗粒的吸湿率

图2 吸湿曲线测定结果

图3 颗粒临界相对湿度的测定结果

2.10.3 休止角的测定[12-13]：采用固定漏斗法，将3 只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1 cm的高度处，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R)，反复测定5 次，休止角由tanα=H/R 计算即得，结果为29.8°。

讨 论

中药复方干膏粉通常吸湿性强成型性差，直接制粒有难度，所以需要加入填充剂与之混合。实验室常用填充剂有可溶性淀粉、乳糖、糊精等，不同的填充剂有不同的特性。本课题设计不同的制剂处方制粒，测定吸湿率、颗粒收率，观察制粒情况、颗粒的溶化性及外观，并以此为指标，对所需填充剂的种类进行优选。颗粒剂制备常用的润湿剂与粘合剂为不同浓度的乙醇和PVP，本研究发现85%的乙醇已能满足该颗粒的黏合需要，不需使用PVP 来增强润湿剂的黏性。

中药浸膏粉体通常吸湿性强，容易引起外观颜色的变化、发生潮解或霉变，甚至影响其有效性及安全性。中药浸膏粉体吸湿性强的主要原因就是体系中存在大量易吸湿的水溶性成分和亲水性成分。通常我们可以通过精制中药提取液、选择合适的干燥方式、合理利用辅料、加入抗结剂、采用表面改性及微囊化技术等方式来减少其吸湿性[14-15]。本实验通过测定颗粒及药粉的吸湿曲线发现颗粒的吸湿性较药粉有明显的下降，更有利于保持颗粒的稳定。