发现促进睡眠药物的可能途径❋

刘艳骄，赵成思

(1. 中国中医科学院广安门医院心理睡眠科，南区睡眠中心，北京 100053； 2. 中国中医科学院眼科医院睡眠科，北京 100040)

发现和使用理想的促进睡眠药物是人们对于睡眠药物研发的期望，根据我们多年的研究，通过我们多年运用真实世界研究、前瞻性随机对照、临床多中心随机对照的研究结果，在经过相关文献的对比研究以及中医师承的临床验证，我们找到了一些规律，提出一些想法，以供从事睡眠临床和睡眠药物研发人员参考。

1 从植物中药的生态学特征方面发现

1.1 从植物的生长特性上发现

按照中医阴阳理论，阴阳尽管包罗万象，具有普遍性，但在无限的宇宙中，阴阳毕竟是一种有限的具体的矛盾形式，其内涵和外延比矛盾范围小很多，其适用范围有一定的限度，仅能对宇宙的事物和现象作一定程度的说明和概括，更不能用以说明社会现象，但与某些自然属性有一定的关联性。凡属于运动的、外向的、上升的、温热的、明亮的、功能的均属于阳的范畴；静止的、内在的、下降的、寒凉的、晦暗的物质均属于阴的范畴。由此可见，阴阳的基本特性是划分事物和现象阴阳属性的依据。阴坡植物具有阴的属性，可能含有更多促进睡眠的物质，如松树油脂和果实中含有更多的促进睡眠的物质。此外已经证明，有促进睡眠作用的阴坡植物还有人参、三七、半夏等。

阳坡植物具有阳的属性，可能含有更多的促进觉醒的物质，植物的花香更具有使人兴奋的作用，而植物中所含的挥发油更具有美容及睡眠的作用。而阳坡植物的种子则含有更多的睡眠物质，如酸枣树基本是生长在阳坡，白昼可以吸收较多的阳光，夜晚则吸收月光较少。阳坡植物的果实中可能含有更多的觉醒物质，如麻黄，主要生长在海拔数百米至2000 m的干旱荒漠、沙漠、戈壁、干旱山坡或草地上，生长环境始终需要充足的阳光。这只是我们根据已知睡眠中药临床特性提出的一种理论设想，是否具有普遍性还需要进一步的研究。

1.2 从植物中药生物节律中发现

天有昼夜，人有睡眠。从广袤的宇宙到人类社会，节律是一种必然现象。自然界的植物有昼开夜合的植物，并可能含有调节节律的相关物质。利用植物的这一特性，研究和发现促进节律恢复、调整人体的睡眠药物也许是一种可能。

自从上海中医医院王翘楚提出在失眠症治疗中使用昼开夜合中药的命题后，我们认真研究了昼开夜合中药，发现具有昼开夜合作用的中药大多有安眠作用，如百合、合欢花、三七花、落花生叶、三叶草、酢浆草、睡莲等。进而我们将其引入到生物节律失常导致的睡眠障碍中，如时差综合征、睡眠时相迁移综合征、睡眠时相后移综合征、轮班不适综合征的治疗中，进一步提高了临床疗效。但目前这方面的研究者及研究资料甚缺，我们还不能做出准确的回答。

1.3 从植物光合作用中发现

具有较强光合作用的植物，可能含有促进睡眠的物质，如深绿色植物的中药，可能含有较多的睡眠物质。如考拉喜欢的桉树叶，熊猫喜欢吃的竹子叶等。

1.4 从古代文献记述中发现

植物中药的生长环境与生态有很大的关系。中国古代文献中有睡草和却睡草，中药文献也有少许的记述，但药理学及临床应用很少。睡草，《笔记杂著医事别录》：“睡菜，一名暝菜，叶类茨菰，根如藕。采根为盐菹，食之使人好睡，与五味草食之不睡名却睡草相背。[1]”却睡草是传说中的草，又名五味草，食之使人不眠。 汉·郭宪 《洞冥记》卷三：“有五味草，初生味甘，花时味酸，食之使人不眠，名曰却睡草。 末多国献此草。”唐·张祜 《南宫叹亦述玄宗追恨太真妃事》诗：“何劳却睡草，不验返魂香。[1]”云南腾冲人将当地三叉夜花称为睡草。

我们发现，有人居住的地方必然有一方常见的疾病，有这种常见病的地方必然出产特定的药物。移居者带来的疾病，必然有从原地生产的草药，与当地草药配合产生的新的处方，这就为解决高原睡眠障碍提供了新的思路。

2 从药物化学成分中发现

药物化学成分包括生物碱、挥发油、多糖、特异性物质、微量元素、维生素等，是哪些睡眠中药化学成分在维持觉醒或者在促进睡眠过程中发挥作用，还需要通过大数据分析得到相关的答案。从已经知道的研究结果中发现，不同药物的化学成分对睡眠-觉醒会产生一定的影响。

2.1 生物碱

生物碱一般是指来源于植物体内的一类含氮的有机化合物，大多具有碱性和复杂的结构氮环结构，并具有生理活性。除在植物中药中广泛存在外，还可以在海洋药物、微生物以及昆虫的代谢反应物中存在。药物成分中含有生物碱，对睡眠-觉醒产生作用的中药如麻黄中含有的黄麻黄碱，兴奋中枢神经；秦乌头中的中乌头碱和乌头碱，对中枢神经有麻醉作用并可以促进睡眠；黄连、黄柏中含有小檗碱，不仅止痢，配伍以后还可以促进睡眠等，不同的生物碱有不同的功效，要使生物碱得到正常的吸收，我们参考酵母“发面”的启示，通过配合含有淀粉的中药，这样临床用量小、人体吸收快、毒副作用少，是一个很好的办法。

2.2 皂苷

皂苷是黄酮类化合物的组成形式之一，很多植物中的皂苷成分对睡眠与觉醒有一定的影响。如辛夷“对中枢神经系统的作用 d-乌头碱对中枢多巴胺能神经系统有抑制作用，也有抑制多巴胺的效果”[2]。柴胡“有镇静，延长睡眠时间的作用。实验证明，柴胡皂甙可以延长猫的睡眠时间，特别是慢波睡眠Ⅱ期(SWS)和快动眼睡眠(REM)的增加与给药前比较均有显著的差异”[2]。但究竟是哪些皂苷对睡眠作用明显，尚缺少比较的文献。

2.3 挥发油

挥发油是植物中药中的芳香成分，经过水蒸气蒸馏时在馏出液中获得的油状物质，属于中药化学中萜类物质。

从460种常用中药中，有辛味药183种，辛味药主要含有挥发油，其次为苷类、生物碱等。常用芳香化湿药均是辛味，其共同特点是含有芳香性的挥发油[3]。大多数具有香味的促进睡眠中药均含有挥发油、远志油、薄荷油、黄花败酱草油等，杜衡挥发油中的甲基丁香酚具有明显的中枢抑制作用。如薄荷“有兴奋和抑制中枢神经的双重作用，圆叶薄荷和欧薄荷精油均能明显延长戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间，减少小鼠的自发活动”[4]。当然含有挥发油的中药需要进行特殊工艺处理，方能达到治疗效果。

2.4 多糖

三萜类化合物多与糖结合成苷或脂类的形式广泛存在于自然界中，特别是在五加科、豆科、远志科、玄参科、石竹科中广泛存在。糖类是绿色植物光合作用的产物，包括单糖、低聚糖和多糖。睡眠中药中所含的糖类多以结合的方式存在。如人参中含有很多的蔗糖、麦芽糖和多聚糖，而这些科属中对睡眠有用的物质主要是植物多糖，如人参多糖、五加皮多糖等都具有较好的促进睡眠作用，但这类药物往往需要配伍其他药物，我们认为这些糖类对促进睡眠物质的吸收有一定的帮助。

2.5 酚类物质

酚类物质是具有一定芳香气味的有机物质，酚类物质对睡眠的作用研究极少。我们在阅读有关文献时，提到牡丹酚有镇静、降温、解热、镇痛、解痉等中枢抑制作用，同时可以有效地维持因为内热而引起的睡眠不安。而临床应用时，当牡丹皮与地骨皮联合成对药时则产生明显的促眠作用，其作用机理不详。

2.6 醛类物质

分子中含有醛基(-CHO)的化合物称为醛，通式为RCHO。脂肪醛类一般具有麻醉、催眠作用，如水合氯醛是早期的合成催眠药。中药中也存在醛类物质，如桂枝，“镇静作用 桂皮醛口服后使小鼠自主和被动活动减少，与中枢系统兴奋与抑制药物有协同作用”[2]687。

2.7 营养元素

常用甘味药有172种，化学成分以糖类、蛋白质、氨基酸、苷类等机体代谢所需要的营养成分为主。甘味药中的无机元素总平均值列5味药的前两位，镁含量较高，大多是消食药、补益药和养心安神药[2]。咸味中药大多含有较多的营养元素，但这类药物多数是矿物药和动物药，需要与植物药合并使用才便于吸收。

2.8 黄酮类物质

黄酮类物质往往对人的记忆产生一定的影响，而记忆又与睡眠有着密切的关系。如“葛根水煎剂、醇提取物、葛根总黄酮均有对抗东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇、氮气吸入或双侧颈动脉阻塞再灌注引起的实验动物记忆获得或记忆再现障碍[4]。

3 从已知的其他药物中发现

依靠互联网+大数据的睡眠药物研究，我们已经有了初步的结果，今后将在传统用药与现代研究中相互参考。在刘保延研究员多项自然科学基金的支持下，通过基于真实世界研究系统总结名老中医治疗失眠症的经验，结合刘艳骄所承担的国家 973 课题分课题中关于医案方面的思维研究，站在睡眠医学的角度，对中医治疗睡眠障碍的药物进行重新梳理，总结出促觉醒中药和促睡眠中药，以及某些经典医案中对情绪的调节作用，创造性运用香花类药物诊治抑郁症所伴随的失眠，从而提高了临床疗效[5]。

从镇痛药中发现，促进睡眠的药物是一种比较可靠的途径。研究表明，绝大多数具有镇痛作用的中药都具有一定的镇静作用，同时对维持睡眠有益。如乳香配枣仁治疗胆虚不眠并可镇痛；元胡行气活血、止痛可助睡眠；乌头祛风湿、散寒止痛，有镇痛、镇静作用；白芷有镇痛作用，在古代医籍中还有消梦、美容作用，对促进睡眠也有一定的帮助。

研究表明，具有镇静作用的中药一般都能协同巴比妥类药物调节中枢抑制，表现为能延长接受戊巴比妥钠催眠剂量小鼠的睡眠时间，使接受戊巴比妥钠阈下催眠剂量的小鼠进入睡眠(翻正反射消失)和使戊巴比妥钠睡眠醒来(翻正反射恢复)的动物重新入睡。

4 中药特性方面发现

4.1 从药物气味中发现

香药改善情绪,香药外用一般可以使人兴奋，如薄荷精油涂太阳穴可以使人保持清醒，薄荷与其他中药一起可以调节情绪并加速睡眠。

4.2 从道地药材中发现

酸枣，双子叶植物纲蔷薇亚纲的一科。乔木、灌木、稀藤本有一致的花部结构，其花小，两性，稀杂性或单性异株，多为聚伞花序，枳椇属的花序轴在果期肉质膨大，花萼筒状，4～6浅裂，镊合状排列，花瓣5～4，或缺；雄蕊5，稀4，与花瓣对生，且常为花瓣所包藏。花盘明显发育，子房上位或一部分埋藏于花盘内，3或2室稀4室各有一胚珠，核果、翅果、坚果少数属为蒴果，共58属约900种，广布全球，主要分布在北温带。在中国有14属130余种，主要分布于西南和华南， 其中以陕西、山西生产的品质较高，促眠作用优于其他地区。

鼠李科含有许多经济树种，如枣和酸枣，后者是一种重要的蜜源植物，果实含糖6%，水分40%，还含有维生素C、枣酸、脂肪油、挥发油等，可提取维生素C或酿酒，具有健脾作用，枣仁则有镇静安神的功效。这些属性为进一步深入研究提供了资源信息。

4.3 从中药的品种中找

根据《中华本草》记述我们统计发现，睡眠-觉醒的中药主要分布在种属中寻找，笔者在《睡眠中药学》中已经进行了总结，现仅举例加以说明。

灯芯草植物中药有9种，其中对睡眠有促进作用的有栗花灯心草、灯芯草、石龙刍根；木犀科植物中药有60种，其中对睡眠有促进作用的有茉莉花、茉莉花根、白花丁香、女贞子叶；杜鹃花科植物中药有54 种，其中对睡眠产生影响的中药有草灵芝、小叶枇杷、南烛子、乌饭子；禾本科植物中药有169种，其中对睡眠产生影响的中药有天竺黄、生麦芽、淡竹叶、竹茹、竹沥、苦竹叶、苦竹笋、糯米和黍米。

5 从临床实践中发现

5.1 从组方形式中发现

干姜合大枣可以加速睡眠，单用大枣则作用不明显。而黄连与肉桂配合组成的交泰丸，因配伍比列恰当而彰显其促进睡眠作用。

王红丹、全世建的研究结果表明，交泰丸“交通心肾”，治疗失眠的机理可能与其对轴的调节功能有关。黄连苦寒能够抑制轴功能,而肉桂则辛温能够兴奋轴功能,但由于其用量只有黄连用量的1/10,从而保持正常比例,二者在调节以轴反馈和负反馈的过程中达到动态平衡,而发挥其“交通心肾”的功效；黄连与肉桂寒热并用、攻补兼施,可能与其选择性地激活和拮抗不同神经元细胞及细胞因子有关[6]。

很多矿物药可以促进睡眠或觉醒，但矿物药难以吸收，通过植物药和动物药的有机配合，可以达到减毒增效的目的。很多治疗中风昏迷的处方，也可以作为促觉醒中药加以使用。很多名家都创造了治疗睡眠障碍的经典处方，可以依照中医传承的方法进行统计分析，然后通过数据挖掘技术找出最佳组合，进而研发新的药物。

5.2 煎煮方法中发现

5.2.1 水煎剂 水煎煮后就可以产生促进睡眠作用成分的中药，如一般水煮后就可以产生睡眠作用的中药有侧柏叶：“侧柏叶煎剂醇提取物能显著减少小白鼠自发活动和延长戊巴比妥钠的睡眠时间，但咖啡因所致的惊厥无拮抗作用”[4]。其他可以通过水煎直接产生促进睡眠物质的中药还有福寿草、天麻、茯神、苏木、生地黄、熟地黄、僵蚕，说明这类中药只能用水煎煮的方法。

5.2.2 酒制 通过酒制后产生促进睡眠作用成分的中药有侧柏叶，侧柏叶是 一种止血药，本无促进睡眠作用，但经过酒制后则可以延长睡眠时间。

蝉蜕醇提取液“有镇静，抗惊厥作用。蝉蜕醇提取物能使小鼠自发活动减少，延长戊巴比妥钠睡眠时间，有显著的镇静作用。蝉蜕水提取液灌胃给药，能降解硝酸士的宁引起的动物惊厥死亡率，因而有一定的抗惊厥作用”[4]。此外，九节菖蒲水煎醇沉液、雪里开醇提取液，也有促进睡眠作用。

6 从动物与人类生活行为中发现

有文献介绍说，坦桑尼亚人发现那些患病而表现为嗜睡、食欲不振、大便不畅的黑猩猩会嚼吃一种苦扁树枝叶，吸取苦汁后把渣子吐掉，大约1 d后黑猩猩就恢复正常了，而在平时黑猩猩是不吃这种植物的。当地坦桑尼亚人正是利用这种植物治疗胃肠不适和食欲不振的[7]， 但这种植物的药理学研究资料我们并没有发现。

树懒是一种睡眠时间较长的动物，经常食用桉树叶，但现在药理学并没有发现桉树叶对睡眠有多大的作用，那么树懒可能通过食物与动物本身消化物质的作用而发挥作用。这些都是人们在长期劳动实践中的发现和积累，观察性的研究描述有时比药理学实验更方便、更实用。

总之，通过我们长期对睡眠中药的研究初步发现上述规律，这些规律还需要进一步经过系统的整理，为发现促进睡眠的药物提供可能的途径。