明日叶的实验及临床应用研究进展

王妍妍 李文静 陈海英

河北医科大学护理学院，河北 石家庄 050031

明日叶是一种多年生长的草本植物(拉丁学名:Angelicakeiskei(Miq.) Koidz.;英名:Ashitaba，日文名:アシタバ)，原产于日本著名的健康长寿之乡八丈岛。我国明日叶种植产区主要分布于云南、广西、贵州及台湾等地区[1]。作为一种天然绿色植物，明日叶具有抗氧化应激、抗衰老、缓解抑郁焦虑情绪、抗血栓、抗癌、降血糖血脂等诸多功效，提高人体免疫力[2]。明日叶是一种多功能健康食品，目前多应用于食品保健行业，使用方法多种多样，也可将其制成胶囊、饮片等，甚至可加入到于日常饮食中。

目前对于明日叶的研究已初具体系，文章从中医保健、生理活性及其机制、应用前景和存在问题等方面进行综述。

1 中医药对明日叶的论述

在传统药物中，明日叶的使用历史悠久，李时珍的《本草纲目》、日本宝永六年《大和本草》及正德二年《和满三才图会》中都有关于对明日叶的记载[3]。明日叶全草可供药用，是伞形科当归属植物，外形酷似芹菜。味甘，性温，归肝、肾、脾、胃经。明日叶茎、叶含有多种维生素、胡萝卜素、氨基酸，其茎叶中的黄色汁液、含有胆碱，具有抗溃疡、抗炎的作用，可作为入药部位[4]。明日叶的食用方法也多种多样，可将其制成明日叶茶、粉、颗粒等，其中明日叶茶是最传统的食用方式，一般取2～3 g加入沸水五分钟后可饮用[5]。

2 明日叶的保健作用及其机制

2.1 抗衰老及氧化应激 流行病学研究表明，经常食用富含多酚的食物可能会降低慢性病的发病风险。类黄酮是明日叶的主要成分之一，同时也是最大的多酚类食物的代表，研究人员筛选近200种黄酮亚类后发现类黄酮4,4′-二甲氧基查尔酮(DMC)这一物质，这种物质大量存在于明日叶的茎和叶中[6]。在实验中证实了DMC的确具有减缓酵母细胞衰老的作用后，研究人员又检测了DMC对线虫和果蝇的影响。结果表明，小剂量的DMC确实延长了果蝇、蠕虫等动物的寿命。其机制可能是DMC通过增强细胞自噬从而达到抗衰老的作用[7]。在体外实验中，研究人员使用异戊烯醇化的查尔酮(XAG)对人肝癌细胞进行处理，尽管没有显着降低Hep3B和Huh7肝癌细胞系的活力，但抑制了癌细胞的转移，其机制在于XAG通过激活AMPK / mTOR信号传导途径来诱导自噬进而发挥抗癌细胞转移的作用[8]。Kil Y等[9]同样证实从明日叶中提取的次要酚类物质降低了氧化应激带来的损伤。随着老龄化问题日益突出，明日叶有望在抗衰老方面有所应用。

2.2 抗抑郁焦虑 Higgs J等[10-11]应用明日叶中的主要成分——查尔酮及其衍生物进行动物实验时发现5′-甲基-2′-羟基查尔酮在高架十字迷宫实验中对小鼠产生抗焦虑作用，而查耳酮核则在悬尾实验中对小鼠产生抗抑郁样作用并揭示了其可能是通过抑制单胺氧化酶的活性来实现抗抑郁作用。Guan L P等[12]应用查尔酮—1203通过经典动物行为绝望测试观察此物质的抗抑郁作用，结果表明应用查尔酮—1203不同剂量处理30min后能有效缓解小鼠的抑郁样行为，之后测定小鼠脑中主要神经递质的变化，发现查尔酮-1203显着增加了海马、下丘脑以及皮质中五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度。Ferreira M K A等[13]研究者利用斑马鱼进行实验，结果表明查尔酮合成物PAAPFBA通过GABA系统介导从而产生抗焦虑样作用。有学者[14]研究表明从明日叶中分离出来的查耳酮能显著增加小鼠脂肪细胞中脂联素的产生和脂联素基因的表达，而脂联素是脂肪细胞分泌最多的蛋白激素，一种胰岛素增敏激素，具有抗糖尿病的潜力。也有研究者[15]发现脂联素与神经精神疾病同样存在密切关系，其机制可能由于脂联素作用于HPA轴或者促进海马神经再生进而达到抗抑郁的效果。

2.3 缓解认知障碍 阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)又称老年痴呆，是临床上最常见的神经退行性疾病。据统计全球有4600万AD患者，预计到2050年将有1.315亿，严重降低患者及家属患者的生活质量，给社会发展带来负担[16]。AD主要以进行性认知功能障碍、记忆障碍、人格改变等精神症状为临床表现，发病机制较为复杂，受到遗传和环境的因素双重影响。主流研究认为，脑内乙酰胆碱(ACh)含量的增多可能会使AD的症状得到改善，而东莨菪碱作为乙酰胆碱酯受体拮抗剂，可影响脑内乙酰胆碱(ACh)的分泌，损害认知功能[17]。明日叶能减弱东莨菪碱诱导的小鼠认知功能的下降，逆转海马区细胞环磷酸腺苷反应结合蛋白的磷酸化过程和脑源性神经营养因子(BDNF)的减少，表明明日叶可能有助于缓解阿尔茨海默病造成的学习和记忆障碍[18]。

2.4 对血糖的影响 由于目前应用于治疗糖尿病药物具有较多的副作用和不良反应，使得现有的药物在使用中受到很大程度的限制，所以开发利用天然的抗氧化剂来防治糖尿病将会成为一种可行的途径。脂联素作为脂肪细胞分泌的一种细胞因子，具有调节血糖的作用。Li Y J等[19]研究来自明日叶中的植物化学成分4-羟基蓖麻油酸(4-HD)对小鼠脂肪细胞分化的影响，结果表明4-HD通过增加脂联素的mRNA和蛋白质表达水平，增强胰岛素敏感性，从而达到降血糖的目的，并且也同样证实从明日叶中提取的黄嘌呤醇(XA)和4-HD抑制了肥胖诱导的炎症和脂肪细胞功能障碍。与此同时，Li Y J等[20]研究了4-HD和XAG的降糖机制，具体是通过3T3-L1脂肪细胞中的LKB1 / AMPK信号传导途径增加GLUT4依赖性葡萄糖摄取，进而降低血糖。

2.5 降血脂及抗凝血作用 研究人员发现4-HD和XAG抑制了高脂饮食导致的体重增加和脂肪沉积，降低了胆固醇、甘油三酯，增加脂联素水平，其机制可能是通过脂肪组织和肝脏中AMPK的磷酸化调节脂质代谢来预防肥胖[21-22]。在体内实验当中，Zhang W等[23]应用明日叶提取物类黄酮，在糖尿病小鼠模型研究中发现，类黄酮可使空腹血糖显著降低，降低血清中总甘油三酯水平(TC)。Lee H等[24]通过应用明日叶提取物Isobavachalcone(IBC)，缓解高脂高胆固醇饮食导致的斑马鱼脂肪肝病变，其机制可能是IBC通过下调脂肪形成因子抑制3T3-L1脂肪细胞分化，降低肝内脂肪沉积，显示出抗肥胖活性，这表明IBC可能会作为未来开发抗肥胖药物的主要活性成分。除此之外，在最新的研究中得到证实，每日补充新鲜的明日叶汁可通过调节肠道微生物菌群来降低高脂饮食导致的肥胖和代谢紊乱[25]。血栓纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是组织纤溶酶原激活物的主要生理抑制剂，而血浆中过量的PAI-1则会破坏纤维蛋白溶解性平衡并促进血栓形成，血浆PAI-1的主要来源是脂肪组织和肝脏。将查尔酮加入到糖尿病小鼠的饮食后发现其显著地抑制了肝脏中的PAI-1蛋白水平，说明补充含有查尔酮的饮食有助于预防血栓性疾病[26]。类似地研究发现明日叶中的黄烷酮、香豆素等物质同样具有抑制血小板聚集、抗血栓的能力[27-28]。

2.6 抗肿瘤作用 在体内实验中，4-HD和XAG显著减弱黑素瘤小鼠模型中的肿瘤发生率和体积。Sumiyoshi M 等[29]同样证实4-HD和XAG对LM-8骨肉瘤小鼠具有抗肿瘤和抗转移作用，实验结果表明4-HD和XAG抑制了肿瘤生长和肿瘤相关巨噬细胞的表达。临床上多种癌症发生伴随着肿瘤组织的成纤维生长因子受体(FGFR)的过表达和激活，从明日叶提取的生物碱成分—PQ具有抗癌能力，在食管鳞状细胞癌中抑制FGFR诱导的细胞转化，抑制癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，具有抗肿瘤转移的活性[30]。此外，明日叶的乙醇提取物对乙酰氨基酚(AAP)诱导人肝癌细胞和人肝祖细胞导致的肝毒性具有逆转作用[31]。

2.7 抗炎作用 氧化应激参与幽门螺杆菌相关的胃溃疡和癌的发生。明日叶富含类胡萝卜素和类黄酮，具有抗氧化和抗炎的作用。有研究[32]假设明日叶可以逆转幽门螺旋杆菌感染所导致的小鼠胃粘膜损伤，同时用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸作阳性对照处理。结果表明，明日叶对幽门螺杆菌诱导的感染抑制作用与N-乙酰半胱氨酸的作用相似，因此适量补充明日叶可以预防胃溃疡和胃黏膜炎症。将明日叶提取物以不同剂量给小鼠灌胃给药后发现高剂量的提取物可以增加小鼠体内抗体含量，提高脾脏指数和胸腺指数，说明明日叶具有提高机体体液免疫和抗炎的功能[33]。

2.8 抗结核 结核病作为世界难治性疾病之一，具有高度的耐药性和感染性。因此，控制结核病的传染仍然是目前维持生命健康发展的重点。在Kusuma S A F等[34]研究中发现，明日叶乙醇提取物有较强的抑制结核杆菌的作用，是一种新型天然抗结核的药物，可作为未来新药开发的重点。

2.9 其他 男性精子质量不断下降导致不育率逐渐升高。明日叶可预防由于热应激引起的小鼠精子质量和数量的下降，由于Hspa1l和Hspa2在睾丸中的高度表达并且其对生育至关重要，而明日叶可以阻止热应激诱导的Hspa1l和Hspa2表达的减少，保护睾丸细胞免受热应激，因此补充膳食功能性植物化学物质可能有助于预防热应激引起的男性不育症[35]。也有研究[36]发现，明日叶对过度训练的大鼠导致的胃肠道功能紊乱具有改善作用，能够从肠道菌群等方面进行综合调节，促进肠道健康。类似地，从明日叶中分离出9种烷基化查耳酮和4种香豆素对急性呼吸性冠状病毒(SARS-CoV)表现出显著的抑制作用[37]。

3 明日叶的临床应用

3.1 代谢性疾病 明日叶含有许多抗炎、抗氧化作用的生物活性成分，对于高血压，糖尿病和高脂血症的治疗具有显著作用，但尚未明确这些作用与明日叶中活性成分的关系。Oh Ha等[38]提取20名受试者的血浆并进行代谢组学分析，结果表明明日叶中的4-HD和XAG等成分使血浆中代谢物的水平发生了变化，这些代谢物的变化与预防糖尿病，高脂血症，动脉粥样硬化相关。酒精可导致氧化应激和炎症，进而引发肝炎和肝硬化。Noh H-M等[39]采用随机双盲临床实验表明，与安慰剂组相比，使用明日叶提取物的重度饮酒者的γ-谷氨酰转移酶水平显着下降，说明明日叶提取物可改善重度饮酒者的肝功能，保护肝脏。槲皮素具有降低血压、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。叶黄素则具有保护视力、抗氧化、抗癌和降血糖的特性。Correa C R等[40]研究者将明日叶粉末加入到健康组和代谢综合征组的日常膳食中，结果表明两组受试者的血浆中槲皮素、叶黄素的浓度均增加。

3.2 减轻淋巴细胞DNA的损伤 氧化应激是自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。吸烟者在吸烟时会受到较强的氧化应激，罹患各种疾病的风险增加。食用天然产品会使淋巴细胞DNA对氧化应激产生抗体，因此研究人员将明日叶汁给予20名吸烟者，每天240 mL，共8周。结果表明每日补充明日叶汁可逆转吸烟导致的外周淋巴细胞中DNA的氧化损伤，但仍需要更大的样本量进行进一步测试[41]。

4 前景与问题

明日叶作为一种传统草药，采用多种色谱方法，分离纯化得到14个化合物，主要有效成分为查尔酮，黄原胶等物质[42]。基础和临床实验表明其具有一定的抗氧化、抗衰老、抗抑郁焦虑以及降糖、降脂等功能，范轶欧等[43]为了全面了解明日叶的安全性，使大鼠口服不同剂量的明日叶提取物，评价对大鼠产生的影响，并进行了急性毒性、遗传毒性和亚慢性毒性试验。根据急性毒性标准发现其属无毒级；体内体细胞和生殖细胞的试验未发现遗传毒理学方面的改变；在90 d灌胃试验中，各剂量灌胃的大鼠未出现中毒症状以及靶器官毒性病理改变，其研究结果为明日叶的长期服用以及安全性提供基础。明日叶的天然性和安全性提示其有良好的应用前景与发展空间，但仍然存在一些问题：①现有的研究大多数以动物和细胞为实验对象，但二者与人体具有较大的差异，虽有临床研究，但应用明日叶时的剂量、浓度、时间等细节问题未统一，明日叶及其提取物完全应用于临床还需较长时间；②明日叶在我国的种植尚未得到大规模的推广，相关专业人人才缺乏，由于未形成标准化的种植和加工技术，导致其相应的深加工产品鲜有报道；③虽对于明日叶的生理作用进行了机制探讨，但其中一些课题研究尚未形成一致性的科研结论。为了使明日叶得到更好的开发和利用，有必要对其进一步加强研究。