儿童新型冠状病毒肺炎的药物治疗

金月波，潘家龙，杨方

(1.暨南大学第一临床医学院，广东 广州 510632；2.暨南大学附属第一医院，广东 广州 510630)

自2019年12月以来，我国发生新型冠状病毒感染流行，目前疫情蔓延至全国各地乃至全世界。国际病毒分类委员会将此病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。我国国家卫生健康委员会将这种病毒引起的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)[2]。截至2020年4月20日0时，全球累计确诊病例已超过235万人次。其中，部分病例为儿童，目前国内已报道的儿童病例中最小年龄为30 h，不排除母婴垂直传播的可能[3]。虽然目前儿科病例的数量及比例都较低，但随着全球确诊病例出现暴发性增长，儿童病例报告亦逐渐增多，主要原因包括疫情呈现全球大流行趋势、家庭聚集、防控措施不到位等。目前尚不完全明确COVID-19对儿童的具体影响，儿童病例治疗方案是在成人治疗方案的基础上加以改进，尚缺乏主要针对儿童COVID-19药物治疗方面的报道。本文从冠状病毒及SARS-CoV-2的特点、儿童COVID-19的临床特征及其药物治疗等方面进行简要综述，以期为儿童COVID-19治疗及进一步研究提供参考。

1 冠状病毒及SARS-CoV-2

在地球上流传了数个世纪的冠状病毒属于单链RNA病毒大家族的一员，多种动物可成为其天然宿主。冠状病毒的传染性极强，可通过空气、飞沫、接触等多种方式传播。目前在全球流行的SARS-CoV-2是除了229E、NL63、OC43、HKU1、MERSr-CoV、SARSr-CoV以外，发现的第7种能感染人的冠状病毒，它隶属于冠状病毒科β冠状病毒属，为有包膜的单股正链 RNA 病毒，直径为 60～140 nm，呈球形或椭圆形，具有多形性[4]。目前关于SARS-CoV-2的理化特性尚未完全明确，根据之前对MERSr-CoV、SARSr-CoV的研究结果，推测SARS-CoV-2对紫外线和热敏感，在56 ℃条件下90 min或75 ℃条件下30 min可灭活，对乙醚、体积分数为75%的乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和三氯甲烷等脂溶剂敏感，但对氯己定不敏感[5-6]。

2 儿童COVID-19概述

2.1 流行病学基于现有的流行病学研究，儿童COVID-19主要传染源是COVID-19患者，其中包括无症状感染者。COVID-19传播途径主要为飞沫传播和密切接触传播，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局办公室最新公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》(以下简称“第七版”)[7]首次提到了需注意粪便和尿液对环境污染导致的气溶胶及接触传播。河南省公布的首例母婴感染病例及武汉市公布的全国年龄最小病例均提示了COVID-19存在母婴垂直传播的可能[3,8]，但目前尚未有确切证据。

2.2 临床表现根据临床表现可将儿童COVID-19分为轻型、普通型、重型、危重型，最新的第七版新增了儿童重型的分型标准及儿童重型、危重型临床预警指标，其中预警指标包括呼吸频率快，精神反应差，乳酸进行性升高，影像学显示双侧或多侧肺叶浸润，胸腔积液或短期内病变快速进展等，表明需持续监测患儿生命体征，定期复查实验室检查及影像学等相关检查。

儿童COVID-19主要临床表现为发热及呼吸系统症状，需要与流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原体感染鉴别，部分儿童及新生儿病例症状可不典型，可出现腹泻、呕吐等消化道表现或精神疲倦、呼吸急促等症状[7]。目前已报道的儿童病例中，大多数患儿病情较轻，仅发现1例危重型儿童病例，年龄为1岁1个月，以腹泻、呕吐起病，伴纳差、一过性发热，6 d后出现呼吸衰竭、休克、心肌损害、肾功能损害等表现[9]。儿童与成人在社会聚集性上存在一定差异，目前儿童的突出特征为发病率较低、症状较轻、病程较短，结合此前SARS暴发时儿童的患病率较低，考虑冠状病毒的共性，不排除儿童存在细胞结构或免疫基础上的病毒相对不易感性的可能[6]。

2.3 影像学特征第七版指出，COVID-19患者胸部X线主要表现为“早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显，进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见”。据报道，儿童COVID-19胸部CT表现为“以肺外侧带磨玻璃影为特点，部分也可表现为斑片状高密度影，或实变与磨玻璃影同时存在；也有少数表现为支气管肺炎的改变，且下叶病灶较上叶严重，肺外后带较多见；重症患儿可表现为双肺多发病灶”[10]。

3 儿童COVID-19的药物治疗

目前关于儿童COVID-19的病例报道较少，其治疗方案主要根据成人方案进行调整、改进，根据病情严重程度确定治疗方案。总体治疗原则为：(1)根据病情选择治疗场所，避免交叉感染；(2)卧床休息，加强营养支持，维持内环境稳定，密切监测生命体征；(3)尽量避免常规使用抗生素、糖皮质激素等特殊药物；(4)重症及危重症患儿应加强多学科的合作，根据病情及时调整治疗方案，加强器官功能支持，积极防治并发症，并合理选择特殊药物及机械通气、血液净化、体外膜氧合器(extra corporeal membrane oxygenation，ECMO)的使用时机[11]。

与成年人一致，目前尚无治疗儿童COVID-19的特效药，但药物治疗仍是延缓病情进展的重要手段。国内研究在抗COVID-19的药物治疗方面已经取得了一定的研究成果，目前研究发现可根据S蛋白、3CLpro等蛋白质相关靶点进行相关药物的研制[12-13]。通过积极的药物治疗以及对症支持治疗，大部分患儿恢复快，预后较好。结合国家卫生健康委员会前后发布的多版诊疗方案及其他相关文献，现整理出儿童COVID-19的治疗药物如下。

3.1 抗病毒药物国家卫生健康委员会发布的多版诊疗方案均提及可试用抗病毒药物进行治疗，其中2020年2月4日印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》(以下简称“第五版”)首次加入了利巴韦林，并建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联用[4]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》(以下简称“第六版”)新增了磷酸氯喹、阿比多尔2种抗病毒药物，同时指出抗病毒药物的治疗时间不应超过10 d，且不建议同时应用3种或3种以上抗病毒药物[14]。由于抗病毒药物大多处于临床试验期，儿童使用剂量、药物的治疗效果及安全性均有待进一步研究。临床需根据患儿病情的严重程度、年龄、是否合并其他基础疾病、药物不良反应及安全性等多种因素选择不同的抗病毒药物。

3.1.1α干扰素(慎用) α干扰素作为广谱抗病毒药物，主要通过抑制病毒复制，降低病毒载量来缩短病程。建议雾化吸入(20万～40万U·kg-1或2～4 μg·kg-1，加入灭菌注射用水2 mL，每日2次，疗程为5～7 d)[15]。需注意的是，《广东省儿科新型冠状病毒肺炎诊疗专家共识》中指出，部分患儿雾化吸入后可能会出现刺激性咳嗽，增加交叉感染风险。因此，对于合并哮喘或其他呼吸系统疾病的患儿不建议使用雾化型，可尝试使用喷剂吸入。考虑到该药物对新生儿可能存在的不良反应，不建议在新生儿病例中使用[16]。

3.1.2洛匹那韦/利托那韦(早期应用) 洛匹那韦/利托那韦一般用于人类免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus-1，HIV-1)感染的治疗，早期应用于COVID-19可降低患者病死率，减少糖皮质激素用量，晚期应用并无效果[15]。需注意洛匹那韦/利托那韦相关的腹泻、恶心、呕吐等不良反应。现有报道儿童COVID-19患者在使用该药后出现消化道症状，在排除肠道感染及器质性病变后停用洛匹那韦/利托那韦，消化道症状消失[17]。洛匹那韦/利托那韦主要通过肝脏代谢，其药物说明书规定慎用于轻、中度肝功能不全患者，禁用于严重肝功能失代偿者。建议儿童洛匹那韦/利托那韦用法可参照抗HIV疗法，具体如下：体质量为7～15 kg，剂量为每次12.0、3.0 mg·kg-1；体质量为15～40 kg，剂量为每次10.0、2.5 mg·kg-1；体质量>40 kg者按照成人剂量，分别为每次400、100 mg。每日2次使用，疗程为1～2周[15]。

3.1.3利巴韦林(慎用) 利巴韦林作为广谱抗病毒药物，可抑制RNA及DNA病毒，需注意的是利巴韦林可以进入红细胞，导致溶血性贫血，从而导致血红蛋白减少或心脏损伤，合并基础心脏病的患儿应避免使用利巴韦林。在近日发表的《儿童新型冠状病毒感染诊疗方案(重庆医科大学附属儿童医院试行第二版)》与第五版均提出了利巴韦林与α干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用[5,18]，然而有相关文献指出，利巴韦林与α干扰素联用时儿童生长抑制较为常见[19]，且联合用药的疗效及不良反应尚有待进一步研究。因此，应根据患儿病情，权衡利弊后谨慎使用。

3.1.4其他抗病毒药物(慎用) 磷酸氯喹、阿比多尔以及用于治疗美国首例COVID-19患者并取得良好效果的瑞德西韦等也属于抗病毒药物，但目前尚缺乏这些药物用于治疗儿童COVID-19的报道，其安全性、有效性均有待进一步验证，需谨慎使用。

3.2 抗菌药物(循证使用)无抗生素使用指征的患儿均不建议使用抗生素，若考虑继发细菌或真菌感染，需密切关注患儿病情变化，积极留取标本进行病原学检查，并及时、合理地使用抗菌药物。

3.3 糖皮质激素(慎用)应用糖皮质激素时，需严格掌握其适应证，当患儿病情严重，症状明显，影像学进展较快或出现脓毒症休克等严重并发症时可考虑使用糖皮质激素[18,20]，但不建议长程使用[5]。

3.4 丙种球蛋白(慎用)丙种球蛋白属于免疫调节性药物，不建议轻症患儿常规使用，而重型和危重型患儿可考虑使用[16,20]，但目前疗效尚不明确，需谨慎使用。

3.5 中药(慎用)2020年1月22日国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》[21](以下简称“第三版”)首次加入了中医治疗方案，并提出了COVID-19属于疫病范畴，各地应根据病情、地理气候、人群体质差异等制定相应的中医辨证方案。随后发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》[22](以下简称“第四版”)较第三版做了较大的变动，提出应根据患者不同的临床分期进行治疗，并提到了中药的使用。第六版则在第四版的基础上细化了患者的分期，说明了不同分期的中药剂量。第七版新增并完善了重型、危重型的推荐处方，并在重型、危重型中药注射剂中加入了生脉注射液[7]。

鉴于各地的地域差异、气候、人群体质等因素，各地陆续公布了不同的中医治疗方案，其中应用最多的中药方剂为麻杏石甘汤，其次为宣白承气汤和升降散。中药中，安宫牛黄丸应用最多，其次为血必净注射剂和连花清瘟胶囊[23]。程德忠等[24]研究发现连花清瘟对普通型COVID-19有一定疗效，但在其研究中均为成人病例，中药治疗对于儿童病例的有效性、安全性仍有待进一步研究，目前尚需慎用。

4 小结

目前我国COVID-19疫情已经明显好转，但疫情已进入全球大流行的趋势，我国陆续出现境外输入病例，因此仍需时刻保持警惕，并严格做好儿童的相关防护。目前儿童COVID-19尚无特效药，世界各地的诊治方案均有一定差异，而我国诊疗方案具有中国特色，强调中西医联合治疗，其中药物治疗是重要手段之一，但相关药物的有效性及安全性以及儿童合适剂量、疗程等尚待继续研究。临床医生应严格掌握相关药物的适应证、用法用量及不良反应，并且需注意在使用相关药物前应充分与患儿家属进行沟通，告知家属相关风险，取得患儿家属知情同意后再实施具体治疗。