髓鞘相关基因影响精神分裂症及相关行为研究进展☆

王家银 高舒展 魏钦令 石云徐西嘉

精神分裂症是一种多基因遗传性脑疾病，主要临床特征为阳性症状、阴性症状以及认知功能障碍[1]。其起病通常在青春期晚期或成年早期，这与少突胶质细胞（oligodendrocyte，OL）和髓鞘发育的时间相重叠[2]。髓鞘是OL包绕神经元轴突的多层结构。已有研究表明精神分裂症患者存在少突胶质细胞功能障碍、髓鞘受损和白质异常[3]，另一方面髓鞘相关基因功能异常参与精神分裂症的发生发展，其基因突变增加精神分裂症的遗传风险[4]。本综述旨在对髓鞘相关基因影响精神分裂症及相关行为的研究进展进行总结。

1 影响精神分裂症发生的髓鞘相关基因

髓鞘相关基因根据具体功能，大致可分为：①编码髓鞘蛋白，主要包括髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、 髓鞘碱性蛋白 （myelin basic protein，MBP）、髓鞘蛋白脂蛋白（myelin proteolipid protein，MPLP）、少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、2'，3'-环核苷酸 3'-磷酸二酯酶 （2'，3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase，CNP）[4]； ②影响髓鞘脂质合成，如固醇调控元件结合转录因子（sterol regulatory element binding factor，SREBF）[5]； ③编码 OL 相关的转录因子，主要包括少突胶质细胞转录因子1/2（oligodendrocyte transcription factor 1/2，OLIG1/2）、 转录因子 4（transcription factor 4，TCF4）[6]；④其他髓鞘相关基因包括精神分裂症断裂基因 1（disrupted in schizophrenia 1，DISC1）、成束与延伸蛋白 1基因 （fasciculation and elongation protein zeta-1，FEZ1）和 Quaking 基因（QKI）等[7]。

研究还表明调控髓鞘形成的信号通路异常与精神分裂症遗传风险增加有关，其中包括神经调节蛋白1（neuregulin-1，NRG1）-酪氨酸激酶受体 4（erb-b2 receptor tyrosine kinase 4，ERBB4）信号通路[8]及富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域蛋白 （leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing protein，LINGO-1） 信号通路[9]。

2 髓鞘相关基因参与精神分裂症的发生发展

2.1 髓鞘蛋白相关编码基因 髓鞘蛋白包括MOG、MAG和CNP等，其编码基因分别定位于6p22.1、19q13.1和17q21.2。在慢性精神分裂症患者（病程≥30年）颞上回新皮质中间层和海马CA3区透明层中，MOG表达及MOG阳性纤维样结构的厚度都显著降低[4]。MAG、MOG不仅编码髓鞘蛋白，而且也参与 LINGO-1信号通路[10]。JANOVA等[11]在 1383例精神分裂症患者中发现CNP多态性rs2070106-AA与紧张症相关，且rs2070106-AA携带者较rs2070106-GG/AG携带者更有可能在磁共振成像T2加权像上显示额颞白质高信号 （作为血管改变、神经炎症和脱髓鞘的亚临床体征），提示携带精神分裂症风险基因的一般人群可能是患病高危人群。以上研究支持髓鞘蛋白相关编码基因多态性和/或表达异常与精神分裂症相关。

2.2 影响髓鞘脂质合成的基因 固醇调控元件结合蛋白（SREBP）对脂质生物合成、髓鞘和突触形成有重要作用，可分为三种亚型：SREBP-1a、SREBP-1c和 SREBP-2，前两个亚型由 SREBF1编码，SREBP-2由SREBF2编码[5]。BOSIA等[12]对精神分裂症患者进行代谢综合征相关指标分析及认知评估发现，与SREBF-1多态性rs11868035-AA/AG型患者相比，rs11868035-GG型患者的甘油三酯水平和代谢综合征患病率更高，认知处理速度更慢。SREBP-1c敲除小鼠的侧脑室体积增加、海马Erbb4的表达水平显著升高、海马和内侧前额叶皮质γ-氨基丁酸受体亚型和/或谷氨酸脱羧酶的mRNA水平下降，并表现出精神分裂症样行为（夜间过度活跃、抑郁样行为、攻击行为、社交障碍和前脉冲抑制）[5，13]。临床及动物研究表明SREBF通过调控脂质生物合成，参与精神分裂症神经病理机制。

2.3 调控少突胶质细胞发育的转录因子及相关基因 OL发育过程涉及大量特异性转录因子，包括OLIG1/2、NKX2.2、TCF4和TCF7L2等，其中一些转录因子可以相互作用共同影响髓鞘形成[6，14]。OLIG2对少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte progenitor cell，OPC）分化、OL 成熟和髓鞘形成有重要作用[6，15]。OLIG2多态性rs1059004与精神分裂症相关[15]。以高加索人种为对象的研究发现：①rs1059004-AA/AC型精神分裂症患者的OLIG2表达水平明显低于rs1059004-CC型患者；②健康人群中该位点A等位基因数目与白质完整性呈负相关。但对日本人群的研究发现：①rs1059004-AA/AC型患者的OLIG2表达水平明显高于rs1059004-CC型患者；②健康人群中该位点A等位基因数目与白质完整性呈正相关[15]。这两项研究表明OLIG2多态性在精神分裂症发生发展过程中可能存在种族差异。TCF4是OLIG2的异二聚体伴侣，TCF4可以调节与神经元发育和精神分裂症风险相关基因的表达[6]。遗传学和髓鞘基因增强区功能的研究都证实这种相互作用与OL分化有关，提示TCF4的失活、缺失和单核苷酸变异都可能增加精神分裂症等疾病的遗传风险[6]。这些研究结果支持调控OL发育的转录因子及相关基因参与精神分裂症发生发展。

2.4 其他髓鞘相关基因 DISC1有截短型和全长型，截短型DISC1过表达与后脑神经胶质祖细胞的异位表达及OL过早表达有关，最终可能导致髓鞘结构完整性异常[16]。针对伊朗人群的研究表明DISC1多态性（rs6675281、rs2255340和rs2738864）与精神分裂症存在显著相关性[17]。FEZ1是最早鉴定出的DISC1结合伴侣之一，FEZ1和DISC1之间的相互作用可能会增加精神分裂症的遗传风险[7]。FEZ1参与轴突生长和成束，在OPC分化和髓鞘形成过程中明显上调[7]。在转录后水平，选择性RNA结合蛋白QKI结合并稳定FEZ1 mRNA，QKI缺陷也导致FEZ1的表达显著降低[7]。尸检研究发现精神分裂症患者FEZ1表达下调，而QKI亚型QKI6B表达上调[7，18]。以上研究提示髓鞘相关基因与精神分裂症相关性可能取决于多个基因的累积效应[5]。

盘状蛋白结构域受体1基因（discoidin domain receptor 1，DDR1）多态性rs1264323-AA型精神分裂症患者表现出认知处理速度（processing speed，PS）下降，PS下降相关的白质脑区显示各向异性分数 （fractional anisotropy，FA）降低，表明DDR1变异体可能通过白质微结构改变导致认知功能障碍，而增加罹患精神分裂症的风险[19]。

3 调控髓鞘形成的信号通路异常参与精神分裂症的发生发展

3.1 NRG1-ERBB4信号通路及相关的编码基因 NRG1-ERBB4信号通路参与髓鞘形成、神经传递和突触可塑性等[8]。NRG1含有细胞外表皮生长因子样结构域，其主要受体是ERBB4（由ERBB编码）。NRG1-ERBB4信号传导通路如下：NRG1-ERBB4→PI3K-AKT→mTOR→P70S6K→蛋白质合成[8]。有研究发现精神分裂症患者NRG1-ERBB4信号通路的相关基因表达失调[8，20]。首发精神分裂症患者血清NRG1浓度低于健康对照组[21]，NRG1多态性rs4281084和rs12155594与精神分裂症患者侧脑室增大和白质损害有关[22]。而Erbb4基因敲除小鼠表现出脑灰质体积减小、白质完整性破坏及FA降低[20]，提示该精神分裂症遗传学小鼠模型具有一定的结构效度。临床及动物研究表明与精神分裂症相关的NRG1-ERBB4信号传导异常可引起髓鞘损伤。

3.2 LINGO-1信号通路及相关的编码基因 LINGO-1信号通路是神经元和OL存活、OL分化、髓鞘形成和功能恢复、轴突延伸及再生的有效负调节剂[9]。其相关信号传导如下：MAG、MOG、 轴突生长抑制因子 （neurite outgrowth inhibitor，NOGO）→NOGO 受体、P75/TROY、LINGO-1→髓鞘转录因子 1（myelin transcription factor 1，MYT1）、髓鞘转录因子 1 样蛋白（myelin transcription factor 1 like，MYT1L）→下游信号蛋白→抑制髓鞘形成。动物及尸检研究均提示精神分裂症存在LINGO-1信号改变[9]。日本人群病例对照研究 （1060例精神分裂症患者及1060名对照）表明，2个NOGO多态性（rs11894868和rs2968804）和2个MAG多态性 （rs7249617和 rs16970218）均与精神分裂症相关[10]。MYT1L可促进OPC分化，调控OLIG1的表达。针对汉族人群的研究发现MYT1L多态性rs17039584与精神分裂症显著相关，而且特定的MYT1L多态性 （rs10190125和rs6742365）可增加女性精神分裂症的易感性[23]。日本及汉族人群研究结果支持不同种族的精神分裂症患者均存在LINGO-1信号通路异常。

4 表观遗传调控髓鞘相关基因的表达

表观遗传是基因调控的基础，是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，包括DNA甲基化、染色质构象变化、组蛋白去乙酰化等，可通过遗传因素和环境暴露相互作用引起精神症状[24]。精神分裂症患者神经元和OL的大部分表观遗传差异发生在非编码区[25]。组蛋白去乙酰化和失调的转录因子可调控精神分裂症易感基因FEZ1在OL中异常表达，提示表观遗传调控和转录因子的失调可能会影响少突胶质细胞发育和髓鞘形成[7]，进一步支持表观遗传失调影响髓鞘相关基因的表达，增加罹患精神分裂症的风险。

5 抗精神病药对髓鞘相关基因表达的影响

抗精神病药是目前精神分裂症的主要治疗策略，主要分为两类：典型抗精神病药（如氟哌啶醇等）和非典型抗精神病药（如利培酮、奥氮平、喹硫平等）。动物研究发现奥氮平和喹硫平可增加髓鞘相关基因表达（如 Mal、Mag、Cnp等）、减轻前额叶皮层髓鞘损伤、提高OL中组蛋白甲基化水平并改善社交回避行为[26-27]。临床研究发现经过利培酮抗精神病治疗的首发男性精神分裂症患者双侧楔前叶、右舌叶和右顶叶皮质体积增加，额叶灰白质对比值降低（皮质内髓鞘形成增多）及髓鞘受损程度减轻[28]；有研究发现奥氮平可通过刺激SREBF1表达来增加胆固醇和脂肪酸合成，经过该药抗精神病治疗的患者血清高密度脂蛋白水平与皮层厚度间存在正相关[29-30]。以上研究提示抗精神病药可通过增加髓鞘相关基因表达而促进髓鞘形成。

6 结语及展望

髓鞘相关基因参与精神分裂症发生发展的证据正在不断积累，这将深化我们对髓鞘损伤与精神分裂症关系的认识。在未来精神分裂症髓鞘异常的研究中，需要进一步控制相关混杂因素（年龄和病程特点、症状维度、抗精神病药治疗反应等），尽可能运用快速发展的组学和神经影像等技术开展多中心前瞻性队列研究，以利于深入解析精神分裂症病理机制，以及寻找新型抗精神病药物和其他治疗方法。

致谢：感谢南京大学医学院模式动物研究所赵庆顺教授在写作过程中提供的宝贵建议。