短期酒精戒断患者额叶胆碱代谢水平与酒精使用模式相关性研究☆

郭红 杜易珊 常翔宇 宫程成 夏炎

酒精使用障碍 （alcohol use disorder，AUD）是一种慢性、反复性疾病，受遗传、环境、心理等多种因素的相互影响[1-2]，是常见的社会问题和医学问题。氢质子磁共振波谱（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）检测胆碱化合物（choline compounds，Cho）信号，主要反映神经细胞膜的改变。神经影像学研究的系统评价提示慢性酒精使用导致大脑神经代谢物发生变化，酒精戒断后这些改变部分可逆[3]。这些变化首先发生在额叶和顶叶，小脑、丘脑等部位也有报道，其中额叶代谢产物受酒精使用影响的敏感性更受关注[4-6]。有研究发现酒精戒断患者左前额叶白质中Cho浓度水平与每天饮酒量呈负相关[2]。本研究假设短期酒精戒断患者左侧额叶 （白质与灰质）代谢产物Cho水平有明显改变，且该改变与AUD患者既往的饮酒模式可能有关，以探索短期酒精戒断患者神经改变的基础和可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2017年9月至2019年9月，从哈尔滨医科大学附属第一医院精神科招募AUD患者。入组标准：①18～65岁，男性；②符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition，DSM-5）酒精使用障碍和酒精戒断的诊断标准；③住院戒断治疗后临床情况稳定，能够配合各项检查；④开始戒酒后7～14 d；⑤能读、写、说汉语。排除标准：①存在酒精以外的物质中毒或戒断情况；②患其他精神障碍或不稳定的躯体疾病；③戒酒期间有癫痫发作或震颤、谵妄的症状；④有安定类药物和氟哌啶醇过敏或不良反应史；⑤存在MRI检查禁忌证；⑥头部MRI检查发现血管性疾病、感染性疾病、肿瘤等。共招募到10例AUD患者。

同期公开招募健康对照者。入组标准：①18～65岁，男性；②无躯体疾病或精神疾病；③不饮酒；④能读、写、说汉语。排除标准同AUD戒断组。共招募7名对照者。

本研究方案由哈尔滨医科大学附属第一医院伦理委员会审查批准。受试者及其家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 对AUD患者的酒精使用模式情况进行访谈，包括平均每日饮酒量、饮酒史（年）、研究前戒酒时长 （d）。饮酒量计算使用标准杯（drink），1标准杯=10 g纯酒精，纯酒精含量折算公式：酒精量（g）=饮酒量（mL）×酒精含量%（v/v）×0.8（g/mL，酒精比重）。

1.2.2 MRI图像采集 由1名有经验的磁共振科医师对所有入组者行MRI及1H-MRS检查。扫描在Philips Intera Achieva 3.0 T超导磁共振仪上完成，图像后处理应用View Forum R5.1.1.1工作站。考虑患者的配合度，在戒酒后7～15 d内进行MRI检查。

首先行全脑MRI T1结构像扫描。扫描参数：横断面 T1W-IR-TSE 序列（TR/TE=2000 ms/20 ms）、T2W-TSE 序 列 （TR/TE=3000 ms/80 ms）、T2WFLAIR 序列 （TR/TE=11000 ms/120 ms）、E-sDWSSh-HR 序列（TR/TE=2634 ms/58 ms），视野（FOV）为 220 mm×220 mm×140 mm，采集矩阵 512×512，采集次数为1，层厚7.0 mm，层间距0.6 mm，以排除受试者多发腔隙性脑梗死、脑积水、颅内肿瘤等脑部病变；矢状面T1W-SE序列（TR/TE=2000 ms/20 ms），冠状面 T2W-TSE 序列（TR/TE=3000 ms/80 ms），层厚为6.0 mm，层间距 0.6 mm，用于感兴趣区（region of interest， RoI）的三维定位。

在MRI扫描基础上，勾画两个RoI，分别为左前额叶白质和灰质区域，每个ROI体积2 cm×2 cm×2 cm。对 RoI进行1H-MRS扫描，定位 RoI时尽可能避开侧脑室内的脑脊液和颅骨骨质 （以防止颅骨骨质造成磁场不均匀）。信号平均128次，每个RoI的平均采样时间为5 min，MRI平扫和两个RoI扫描采集时间共需15 min，期间要求入组者的头部位置不能移动。用MRI扫描仪自带软件（MR Systerm Achieva Rlease 2.5.3.0）自动完成分析与计算，得到以肌酸（creatine，Cr）为参照的代谢产物比值（Cho/Cr），即Cho相对浓度。

1.3 统计学方法 采用SPSS statistics sversion 25.0进行统计分析。年龄、受教育年限、左前额叶白质和灰质Cho/Cr符合正态分布，采用独立样本t检验进行组间比较，就业、婚姻状况使用Fisher确切概率法组间比较。AUD戒断组左前额叶白质和灰质Cho/Cr与酒精使用模式（包括饮酒量、饮酒史和研究前戒酒时间）的相关性分别使用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 基本资料 AUD戒断组和对照组均为男性，年龄、受教育年限、就业状况、婚姻状况（离异）与对照组无统计学差异（P＞0.05，表1）。AUD戒断组患者平均饮酒量（16.40±4.58）标准杯/d，平均饮酒史（18.60±8.61）年，研究前戒酒时间为（9.90±2.33）d。AUD戒断组和对照组MRI平扫均未发现明显异常。

表1 AUD戒断组和对照组的社会人口学特征

2.2 额叶胆碱水平 与对照组相比，AUD戒断组左前额叶白质 Cho/Cr降低（t=2.644，P=0.018），左前额叶灰质 Cho/Cr升高（t=-5.615，P＜0.001），差异有统计学意义（表2）。

表2 AUD戒断组和对照组额叶白质和灰质Cho相对浓度

2.3 酒精使用模式与相关性分析 AUD戒断组左前额叶白质的Cho/Cr与每日饮酒量呈负相关（r=-0.669，P=0.034），与戒酒时间呈正相关 （r=0.756，P=0.011），未发现额叶白质Cho/Cr与饮酒史有统计学相关关系（r=-0.380，P=0.278）。每日左前额叶灰质的Cho/Cr与饮酒量、饮酒史、戒酒时间均无统计学相关性（P＞0.05）。

3 讨论

AUD患者的大脑神经髓磷脂和神经细胞有损害，Cho参与细胞膜的合成和降解，可反映大脑神经髓磷脂和神经细胞的状态，酒精或酒精戒断可改变神经细胞膜结构和髓磷脂脂质代谢[7]。本研究中，与对照组相比，短期戒断的AUD患者左前额叶白质Cho水平显著降低，左前额叶灰质中Cho水平较高。既往有研究发现，短期戒断后AUD患者额叶白质中Cho浓度水平下降[2，7]，随着戒断时间延长，降低的Cho水平趋于正常[8]。ZAHR等[9]研究发现，酒精依赖模型大鼠侧脑室容积增加和脑代谢物Cho降低，戒酒后脑室容积和代谢物水平恢复到基线，反映损伤的神经细胞可自我修复。有研究提示在戒酒1个月时患者左侧额叶灰质中Cho水平仍然较高[10]，本研究结论与该结果一致。本研究的结果可能是由于大脑不同区域 （白质和灰质）对酒精敏感性差异和恢复速度不同所致，也有可能与酒精戒断时间较短有关[7]。由于缺少戒酒前的数据，戒断因素对Cho水平的直接影响不明确，AUD患者的左前额叶白质低Cho水平更多可能是由于长期慢性酒精使用所致。

本研究发现短期戒断后AUD患者平均每日饮酒量与左侧前额叶白质中Cho水平呈负相关，与既往研究结果基本一致。脑代谢产物Cho受到酒精等物质使用的严重影响[11-12]，DE SOUZA等[2]研究发现AUD患者短期戒断后左前额叶白质中Cho水平显著降低，并且降低的Cho浓度水平与每天饮酒量呈负相关。因此，大脑左侧前额叶白质区域的Cho水平变化，可能提示患者的饮酒量情况[6]，也可能提示更严重的AUD。

本研究还发现戒酒时长与患者左侧前额叶白质的Cho水平呈正性相关，即短期戒断的戒酒天数越多，Cho浓度越高。有研究发现近期戒酒AUD患者的额叶和小脑区域Cho明显低于正常水平，并且在戒断3个月后额叶和小脑区域Cho水平显著增加，说明神经代谢物异常一定程度与AUD患者戒断时间有关[7]。在AUD患者中脑代谢产物Cho水平的这种变化说明酒精中毒或酒精戒断引起的脑内膜或髓磷脂脂质代谢改变是可逆的[13]。由于缺少戒断前的AUD组，短期戒断对额叶Cho水平的影响还需进一步研究。

本研究结果提示酒精使用对大脑额叶神经代谢产生影响，短期戒断AUD患者额叶白质神经代谢有改变，这种变化与饮酒量和戒断时间有关。本研究存在一些局限性：由于样本量少及调查饮酒情况的主观性，可能会出现假阴性或假阳性结果；吸烟会导致AUD患者的神经代谢产生变异，本研究未对入组患者吸烟情况进行调查和分析，可能对结果准确性有影响；此外，因为缺乏未戒断的AUD患者组进行对照，本研究无法说明Cho变化是酒精戒断直接导致还是长期大量饮酒引起，或者是二者共同作用的结果。未来研究需扩大样本量、增加未戒断的AUD患者和更严格限制检查时间等，进一步提高结果的准确性，更深入地探讨酒精使用以及戒断等因素对患者中枢神经代谢产生的影响。