HCS基因缺陷所致全羧化酶合成酶缺陷症1例并文献复习

任瑞娟，吴湘涛，成举森，赵丽，李树军

(新乡医学院第一附属医院 儿童重症监护室，河南 新乡 453100)

全羧化酶合成酶缺陷症(holocarboxylase synthetase deficiency，HCSD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是多种羧化酶缺陷症的一种类型。因全羧化酶合成酶(holocarboxylase synthetas，HCS)活性下降，生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合障碍，进而影响多种羧化酶的活性，导致糖、脂肪、氨基酸等代谢异常，致使3-羟基异戊酸、乳酸、3-羟基丙酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸橼酸等代谢产物在体内蓄积[1-2]。患者主要表现为神经系统损伤和皮肤损伤。本病由HCS基因突变所致，该基因位于21q22.1，至今有20多种相关基因突变被发现，均为常染色体隐性遗传。日本有报道HCSD发病率约为1/100 000[3]。本文回顾分析1例HCS基因符合杂合突变导致的HCSD患儿的临床资料，并对其父母兄妹进行了基因突变分析，具体如下。

1 临床资料

7个月13 d男童以“腹泻2 d，哭闹不安1 d，呼吸困难12 h”入院。入院前2 d出现腹泻，绿色糊样大便，每日1～2次，量中等，于当地医院口服药物(乳酸菌素、乳酶素、复合维生素B等)治疗1 d，腹泻无好转。入院前1 d出现哭闹不安，家属未在意。入院前12 h患儿出现呼吸困难，遂就诊于新乡医学院第一附属医院。患儿平素无明显诱因下会出现呕吐，皮肤湿疹明显，为第2胎第2产，7个月会抬头，入院时不会坐。患儿有1个姐姐，8岁，身体健康。查体：体温35.8 ℃，每分钟脉搏154次，每分钟呼吸45次，体质量8.65 kg；一般情况较差，深大呼吸，呼吸深、快，皮肤冷、干燥，弹性减退，头面部湿疹明显，口唇红润；吸气三凹征阳性，双肺呼吸音清；腹软，肝右肋缘下可触及约2 cm，边缘锐，质地软；四肢末梢凉，毛细血管充盈时间5 s。入院实验室检查：血气分析示pH 6.93，PaCO210.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PaO2179 mmHg，HCO3- 3.0 mmol·L-1，BE未测出，Na+138 mmol·L-1，K+3.0 mmol·L-1，血糖5.3 mmol·L-1，乳酸10 mmol·L-1，血氨144 mmol·L-1。头颅核磁增强提示：双侧额颞部脑外间隙增宽，脑沟、裂、池较宽深，脑室稍扩大，考虑脑发育不良可能；右侧额部颅板下异常信号，考虑少量硬膜下出血。待患儿入院后给予其补碱纠正酸中毒以及补液、保护器官等支持治疗。7 d后血串联质谱回示：亮氨酸、缬氨酸、甲基丙二酰+3-羟基-异戊酰基肉碱增高，游离肉碱降低。尿气相色谱质谱法示：丙酮酸-OX-2、3-羟基-异戊酸-2、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1、3-羟基丙酸-2、3-甲基巴豆酰甘氨酸-2、甲基枸橼酸-4、甲基枸橼酸-4(2)等明显升高，疑似多种羧化酶缺陷症。10 d后在征得患儿家属同意并签署知情同意书后，抽取患儿、父母及其姐姐的静脉血，进行代谢病相关基因分析(北京迈基诺基因科技有限责任公司)。检测到患儿HCS基因有2个杂合突变：1个位于9号外显子区域上，c.1648G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)，为已知致病的杂合突变[4]，来自父亲，导致氨基酸改变p.V550M(缬氨酸>蛋氨酸)，为复合杂合突变；1个位于5号外显子区域上，编码DNA序列的286位碱基G缺失，导致对应翻译第96位的氨基酸开始出现移码突变(p.V96fs)，HGMDpro显示其为新发现的突变位点。这2个突变位点分别来自父亲和母亲，属于杂合突变，导致氨基酸改变，支持HCSD诊断。待患儿入院后给予其营养心肌、补碱、纠酸、输注左卡尼汀注射液补充肉碱、口服生物素胶囊等对症治疗。患儿经治疗后病情逐渐稳定，酸中毒纠正未再反复。出院后坚持补充生物素及肉碱。随访3 a病情未再复发，生长发育及智力同同龄儿。

2 讨论

HCSD是基因突变导致HCS缺乏所致的代谢紊乱性疾病，重者可导致死亡[5]。HCS基因位于21q22.1，全长约240 kb，4个结构区域，翻译起始密码子位于外显子6，终止密码子位于外显子14，包括726位氨基酸。国内已报道的基因突变有c.1552C>T(R508W)，c.126G>T(E42D)，c.1088T>A(V363D)，c.1741G>A(G581S)，c.782delG(p.G260V)，c.2126C>T(p.P 709 L)，c.1513G>C(p.G505R)，c.1994G>C(R665P)等[6-8]。本例患儿c.1648G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)，p.V550M为第1 648位鸟嘌呤置换为腺嘌呤，导致其编码的550位蛋氨酸发生改变；c.286delG，p.V96fs为第286位鸟嘌呤(G)缺失，导致其编码的蛋白质发生移码突变。患儿的杂合突变分别来自父母的常染色体隐性遗传，其父母均无相关临床症状，故分析该杂合突变为该患儿的致病突变。

HCSD多于新生儿期或婴儿早期起病，表现为神经、皮肤、消化和免疫等多个系统损害，以神经系统和皮肤损害为主。因患儿常表现为全身多个系统非特异性症状，故导致诊断该病的难度增加。因HCS的活性下降，生物素与生物素依赖的羧化酶(乙酰CoA羧化酶、丙酮酸羧化酶、3-甲基巴豆酰CoA羧化酶、丙酰CoA羧化酶)结合障碍，从而导致生物素缺乏，致使糖、脂肪、氨基酸等代谢发生异常。过量的乳酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸等代谢产物在体内贮积[9]。患儿临床表现为难以纠正的高尿酸血症、代谢性酸中毒、高血氨症、低血糖、高乳酸血症等。血串联质谱可见3-羟基-异戊酰基肉碱水平显著升高，尿气相质谱可见3-羟基丙酸、甲基柠檬酸、乳酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸等明显升高[7,10]。本例患儿血乳酸、血氨水平升高，血串联质谱回示丙酮酸-OX-2、3-羟基-异戊酸-2、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1、3-羟基丙酸-2、3-甲基巴豆酰甘氨酸-2、甲基枸橼酸-4、甲基枸橼酸-4(2)等明显升高，符合HCSD的实验室检查结果。部分HCSD患者免疫功能差，易合并真菌及细菌感染[1]。及时应用生物素治疗的预后良好。本例患儿应用生物素后酸中毒逐渐纠正，皮肤情况和呼吸困难缓解，随访至今疾病未再复发。

对出现神经系统及皮肤等非特异性损害或合并难以纠正的代谢性酸中毒的患者，如果怀疑HCSD，应尽早进行血、尿有机酸及氨基酸筛查以明确诊断，及时应用生物素治疗。推荐生物素起始口服剂量为每日10～40 mg。国外研究数据显示，部分患儿需将生物素加量至每日100 mg[11]，针对难治者每日生物素剂量可高达1.2 g[12]。经治疗1～2周后，多数患儿明显好转，但早期未及时治疗者易出现死亡，少数患儿停药易导致病情反复，需长期维持治疗[10]。但部分患儿使用大剂量生物素治疗后病情控制不理想，并出现生物素抵抗的现象[11]。因此，应根据不同患者的临床表现及实验室检查结果制定治疗剂量。

难治性HCSD患者多有p.L216R和p.L237P基因突变，而N-末端159～314位氨基酸结构域的突变影响HCS的活性及HCS与蛋白质底物的亲和力[13]。有报道在4例HCSD患儿中，1例L216R突变的患儿接受生物素治疗的效果差[14]。对治疗效果差及重型HCSD患儿的治疗方案尚缺乏大样本的数据支持。

对临床中出现难以纠正的代谢性酸中毒、高血氨症、高乳酸血症的患儿，应注意警惕遗传代谢性疾病，尽早进行血尿有机酸检测，甚至基因筛查，明确诊断，及时干预治疗，改善预后。