丙戊酸在癫痫患者中的血清药物浓度/剂量比影响因素研究Δ

曾晓云，林子琦，葛冰琛，阙富昌，周本杰#

(1.中山大学附属第七医院药学部，广东 深圳 518107； 2.广东医科大学药学院，广东 东莞 523808)

丙戊酸是临床上常用的广谱抗癫痫药，可用于治疗多种类型的癫痫发作。根据神经精神药理学与药物精神病学协会(association of neuropsychopharmacology and pharmaco psychi-atry，AGNP)共识指南，丙戊酸的治疗安全范围较窄，血药浓度治疗参考范围为50～100 mg/L[1]。然而，临床结果表明，服用丙戊酸的个体之间血药浓度的差异较大。遗传因素(CYP2C19、UGT1A8、UGT2B7基因多态性等)、生理因素、环境因素及联合用药等均可能影响患者体内的丙戊酸浓度，从而影响临床治疗效果[2-6]。因此，本研究回顾性收集某院进行丙戊酸治疗药物监测的住院患者病历，获取年龄、性别、体重、联合用药、合并疾病、用药剂量和血清药物浓度等信息，考察影响丙戊酸血清浓度/剂量比(concentration/dose，C/D)的因素，为癫痫患者的个体化用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2018年5月至2019年8月某院丙戊酸血清药物浓度监测情况。纳入标准：(1)依据国际疾病分类第11版(international classification of diseases-11，ICD-11)提出的有关癫痫的诊断标准，诊断为癫痫；(2)住院患者，以保证其用药依从性；(3)长期口服丙戊酸，血药浓度达到稳态；(4)进行丙戊酸血清浓度监测的患者。排除标准：(1)服用丙戊酸过量导致中毒者；(2)所监测浓度非稳态谷浓度者；(3)测定值为零者。

1.2 方法

根据纳入和排除标准入选病例，查阅入组病例的年龄、性别、体重、联合用药、日剂量及丙戊酸血清浓度等信息，并录入Excel软件，计算C/D。分别考察性别、年龄、体重、联合用药以及合并疾病对丙戊酸C/D的影响。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 丙戊酸血清浓度监测的一般情况

共收集符合入选标准的患者77例，共161份血清浓度检测报告。由于在同一给药方案下给药时间越长，血药浓度越趋于稳定，因此，对于同一用药方案下多次进行丙戊酸血清浓度监测的患者，只采用最后一次监测结果。本研究中，入组患者平均年龄为(19.75±16.16)岁；男性患者53例，女性患者24例；平均丙戊酸日剂量为(0.73±0.42) g/d，平均丙戊酸血清浓度为(54.95±2.70) mg/L，平均丙戊酸C/D为(97.80±8.56) ng·d/(mg·ml)。根据AGNP发布的治疗药物监测共识指南，丙戊酸的有效血药浓度为50～100 mg/L，C/D参考范围为71.23～154.32 ng·d/(mg·ml)。本研究中，分别有39例患者的丙戊酸血清浓度和29例患者的丙戊酸C/D在指南的参考范围内。

2.2 不同因素对丙戊酸C/D的影响

2.2.1 性别对丙戊酸C/D的影响：男性、女性患者丙戊酸的C/D比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2.2 年龄对丙戊酸C/D的影响：在<18岁的各年龄分组中，随着年龄的增长，丙戊酸的C/D逐渐减小，差异有统计学意义(P<0.05)。而12～<18岁、18～<60和≥60岁患者丙戊酸C/D的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。结果表明，丙戊酸的消除速率在18岁前随着年龄的增加而增加，且在>12岁后趋于稳定，提示<12岁(尤其<6岁)的患者需要适当减少剂量，密切关注血清药物谷浓度，谨防不良反应的发生。

2.2.3 体重对丙戊酸C/D的影响：随着体重的增加，丙戊酸的C/D逐渐减小，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。结果表明，在不同体重范围患者中，丙戊酸的消除速率从快到慢依次为体重>35 kg、22～35 kg和<22 kg，提示≤35 kg的患者在服用丙戊酸时需要适当降低剂量，使血药浓度达到治疗有效浓度范围。

2.2.4 联合用药对丙戊酸C/D的影响：77例使用丙戊酸的患者中，主要的联合用药为左乙拉西坦(10例)、拉莫三嗪(6例)、奥卡西平(9例)、卡马西平(3例)和托吡酯(2例)；其他联合用药包括氯硝西泮、地西泮、硫必利、盐酸美金刚及葡醛内酯等，见表1。各种联合用药患者与丙戊酸单药治疗患者的丙戊酸C/D比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 不同因素对丙戊酸C/D的影响Tab 1 Effects of different factors on C/D of valproic acid

2.2.5 合并疾病对C/D的影响：本研究中，患者主要的合并疾病为肝功能异常(24例)、高尿酸血症(5例)和高血压(3例)；其他合并疾病包括精神发育迟滞、脂肪肝及高同型半胱氨酸血症等，见表1。合并各种疾病患者与无合并疾病患者的丙戊酸C/D比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

患者体内的丙戊酸血清浓度受多种因素影响，其中剂量因素的影响最为直观。为排除服药剂量对血药浓度的影响，本研究以C/D为指标，考察影响丙戊酸C/D的其他因素。本研究考察了性别、年龄、体重、联合用药及合并疾病对丙戊酸C/D的影响。本研究结果显示，年龄对丙戊酸的消除影响显著，与Shaikh等[7]和Ben等[8]的研究结果一致。18岁之前，随着年龄的增加，丙戊酸消除速率逐渐增加；而18岁之后则趋向于稳定的水平。这主要是由于丙戊酸在体内主要通过葡萄糖醛酸化和β-氧化才能经尿液排泄[9]。儿童的肝药酶发育尚未成熟，酶活性较低，对丙戊酸的代谢能力较成人弱。此外，儿童的肾小球滤过率和肾血流量低，丙戊酸的总消除速度低于成人。因此，儿童患者尤其<6岁的患者服用丙戊酸时，应从低剂量开始给药，密切关注血清药物谷浓度，谨防不良反应的发生。本研究结果发现，随着体重的增长，丙戊酸的消除速率显著增加。该现象可能与体重与年龄之间的相互关系有关。目前，在有关性别能否影响丙戊酸消除的研究中，研究者们未能得到一致的结论[4,8,10]。然而本研究结果提示，性别对丙戊酸的C/D并无显著影响。

对癫痫的治疗中，当单一用药治疗效果不佳时，则采用联合用药的方案[11-13]。其主要是通过不同作用机制从而达到协同增效的作用。研究结果表明，联合应用肝酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠，可使丙戊酸钠血清浓度降低[14-16]。然而在本研究中，联合应用卡马西平时，丙戊酸C/D为(61.07±32.95) ng·d/(mg·ml)，低于单用丙戊酸的C/D，但差异无统计学意义，这可能是由于联合应用卡马西平的患者数量较少，仍需要后续进一步研究。目前，拉莫三嗪和奥卡西平是否会影响丙戊酸代谢仍存在较大的争议[17-20]。本研究结果显示，联合应用拉莫三嗪和奥卡西平并不会影响丙戊酸的C/D。但由于本研究样本量较少，仍需进一步扩增样本量确证该结果。在合并疾病方面，合并肝功能异常、高尿酸血症和高血压均不影响丙戊酸的C/D。

综上所述，临床上使用丙戊酸时，需要根据患者年龄和体重适当调整剂量。对于儿童(尤其<6岁)以及体重≤35 kg的患者，应由低剂量开始给药，慢速加药，密切关注患者血清丙戊酸谷浓度，谨防发生不良反应。