毛膜羊膜炎与新生儿肺炎关系的研究进展

焦红梅 李玉芬 李 平 张 淼 卢丹丹

牡丹江医学院附属红旗医院儿内科，黑龙江牡丹江 157000

新生儿肺炎是新生儿常见疾病，也是新生儿感染最常见形式和死亡的重要病因。据统计，围生期感染性肺炎死亡率为5%～20%[1]，其发病高峰在出生后2～3 d，临床表现往往不典型，易漏诊和误诊。当发生绒毛膜羊膜炎时，胎儿可直接暴露于被微生物和炎症介质感染的羊水，受到刺激、吞咽并浸泡在羊水中，使胎儿处于炎性介质包裹环境中，而胎儿肺是炎症介导损伤的主要部位，从而进一步导致新生儿肺炎的发生。近年来研究表明绒毛膜羊膜炎的发生与新生儿肺炎密切相关，对绒毛膜羊膜炎与新生儿肺炎关系的认识极其重要，早期识别和快速诊断以减少母儿近期合并症，改善新生儿的长期预后，降低我国新生儿肺炎的发病率及死亡率。

1 绒毛膜羊膜炎

绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM）是指发生在母体组织和胎儿膜（绒毛膜蜕膜间隙）或胎儿附件（绒毛膜羊膜、羊水、脐带）间的宫内感染或炎症。CAM分为临床型绒毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCAM）和组织学绒毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCAM）。临床绒毛膜羊膜炎特征是母体发热并伴两个以下体征：母亲心动过速（>100次/min），胎儿心动过速（>160次/min），产妇白细胞增多（白细胞计数>15 000个细胞/mm3），子宫压痛或恶臭羊水。然而，迄今为止对CCAM 患者进行的所有临床研究主要局限是，羊膜腔内是否存在细菌仍然未知，因此，准确确定羊膜内感染是不可行的[2]。HCAM是急性炎症浸润绒毛膜和羊膜，以嗜中性粒细胞弥漫性浸润绒膜羊膜[3]为特征，胎盘绒毛膜羊膜炎的组织学表现与感染间的关系已得到很好的证实，HCAM 阳性发现比CCAM 更敏感，是诊断绒毛膜羊膜炎的黄金标准[4]，而HCAM 的诊断是在分娩后进行回顾性分析的[5]，将回顾母亲羊膜腔内炎症激的急性炎症反应对新生儿肺炎的影响。

1.1 微生物入侵羊膜腔

在正常条件下，宫内环境被认为是无菌的，绒毛膜是胎儿发育主要生理和免疫障碍[6]，但仍有大量的生物能够侵入胎膜和羊膜腔，引起CAM。微生物通过以下四种途径到达羊膜腔：①上行宫内感染；②血行；③膜穿刺术，经皮脐带血取样，胎儿镜或其他侵入性操作；④膜腔感染从输卵管逆行播种。羊膜内感染的最常见途径是宫内上行感染（ascending intrauterine infection，AIUI）。众所周知，母亲的产道、子宫颈、阴道和直肠中的微生物会在分娩前或分娩过程中穿过完整的膜或破裂的膜而引起CAM[7]，另外微生物进入绒毛膜空间，感染羊水和胎儿，最终导致胎儿受到侵袭。在AIUI 的发展中，AIUI 的早期阶段是中性粒细胞浸润引起的急性绒毛膜炎，AIUI 的晚期阶段是发生在胎盘羊膜和脐带中，最终导致胎儿炎症反应（fetal inflammatory response，FIR）[8]。在少数情况下，微生物也可通过血行途径侵入胎盘，其形态与上行途径不同，这些生物通过母体循环进入绒毛膜空间，侵入绒毛和胎儿循环，通过血行途径侵入的生物体主要在胎盘绒毛和绒毛间隙引起炎症[9]，医源性感染合并羊膜穿刺术或从腹膜经输卵管的顺行性感染也是较少见的感染途径。

1.2 引起CAM 的常见微生物

一系列的微生物，包括细菌、病毒、以及酵母和真菌，都与CAM 有关。大约75%的胎盘绒毛膜羊膜炎中发现微生物[10]，在CAM 病例中最常分离的致病菌包括人型脲原体（细小脲原体和解脲脲原体）、梭杆菌属、链球菌属，以及不太常见的加德勒菌属、支原体属和拟杆菌属，而人型脲原体是从孕妇羊水和胎盘中分离出的最常见的微生物[4]。实验动物模型研究证实，宫内接种脂多糖（LPS）或脲原体可引起CAM 和胎儿炎症[10]。另有研究表明，在HCAM 的情况下，母体血浆和脐带血浆间存在普遍的相关性，并确定了三种微生物，即链球菌、细小脲原体和人型支原体，它们在母体和脐带血浆中显示出高度相关信号，这些微生物可能导致CAM 的发生[11]。在包括小鼠、绵羊和非人类灵长类动物在内的动物研究中，子宫内脲原体感染已被证明可在未成熟的肺中诱导持续失调的炎症反应，过量的胶原蛋白和弹性沉积，导致肺泡形成受损[12]，因此还将这些微生物的存在与新生儿和孕妇结局联系起来。

1.3 胎儿炎症反应综合征

羊膜腔微生物的侵袭可进展为胎儿侵袭[13]。CAM暴露可导致胎儿全身炎症反应，改变发育中的免疫系统，暴露于CAM 的新生儿出现早期肺炎的风险更高[14]。细菌进入胎儿的通道包括呼吸道（胎儿呼吸）、胃肠道（吞咽）、皮肤和耳朵等。同样，微生物也可能接触到结膜，微生物一旦进入胎儿黏膜，便会被模式识别受体[如Toll 样受体（TLR）]识别[15]，并且通过这种受体的连接方式可以有效诱导转录因子（NFκB）的产生并引起局部组织炎症反应，随后，到达胎儿循环的微生物可能导致全身性炎症反应[3]。绒毛膜羊膜相关的炎症细胞因子可以到达胎儿，并通过细胞因子和活性氧导致涉及肺、肠、神经系统和其他器官的全身性炎症，且胎儿在CAM 期间暴露于炎性细胞因子，血浆细胞因子浓度升高[16]。当炎症过程涉及脐带（脐静脉，脐动脉和沃顿胶体），则称为脐带炎。在羊膜内感染情况下，胎儿全身炎症导致胎儿血浆中细胞因子白介素-6（IL-6）升高，将这种情况称为胎儿炎症反应综合征（the fetal inflammatory response syndrome，FIRS），其组织学特征是脐带炎和绒毛膜血管炎[17]。暴露于细菌下的胎儿可能会患上严重皮炎或肺炎，随后，微生物进入胎儿循环可能导致系统性炎症反应。

2 CAM与胎膜早破

胎膜早破（premature rupture of membranes，POM）为临产前胎膜的自然破裂，分为未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）和足月胎膜早破。PPROM是一种妊娠并发症，是造成早产的主要原因，占早产的25%[18]。CAM 发生在50%～60%的PPROM 孕妇中[19]，它既是导致孕妇发生PPROM 的主要病因，又是PPROM 常见的并发症[20]。CAM 导致胎膜破裂的原因是炎症细胞可产生多种酶类、细胞因子、胶质使胎膜局部张力下降而破裂[21]。胎膜破裂意味着胎儿与外界间的重要解剖和生理屏障破坏，使胎儿发生宫内感染的风险增加，且感染的程度与破膜时间存在明显相关性，即胎膜破裂时间越长，发生新生儿疾病率和早产率也越高[22]，所以与CAM 相关的PROM应适当干预，以免感染胎儿造成不良影响[23]。对于PROM 患者，分娩后行胎盘与脐带病理检查，有助于早期确诊CAM，减少新生儿并发症。

3 CAM 对胎儿肺的影响

一般来讲，胎儿对CAM 的反应取决于生物体和暴露时间的长短。暴露是复杂的，因为细菌和炎症的产物都浸泡在绒毛膜（胎儿组织）和胎儿皮肤。胎儿的肠道暴露于吞咽的羊水中，羊水也通过胎儿呼吸与胎儿肺液混合导致肺暴露，所以，胎儿肺是对CAM 反应的一个器官。另外，暴露于绒毛膜羊膜炎的婴儿在出生后不久插管时收集气管吸入物中含有升高的促炎细胞、细胞因子和前列腺素，可作为胎儿肺炎症反应的指标。胎儿肺暴露于绒毛膜羊膜炎以及由LPS或IL-1 等介质引起的这些显著效应可改变出生后肺功能，从而导致严重肺部疾病[24]。在绵羊模型中，宫内注射大肠埃希菌内毒素可增加表面活性蛋白和肺顺应性，同时导致肺泡数量减少，血管内皮生长因子表达减少，小动脉平滑肌厚度增加[16]。这些结果提示宫内感染和炎症不仅可促进胎儿肺成熟，还可引起肺泡和微血管的损伤。婴儿免疫系统不成熟以及肺部解剖和生理特征使新生儿处于较高的感染风险中，呼吸纤毛发育不全和肺巨噬细胞数量减少，导致病原体从呼吸系统清除的机会减少，新生儿的细胞和体液免疫功能也减弱了，这在早产儿中更为明显[25]。暴露于CAM 的胎儿在宫内生活期间经历了肺部炎症、损伤和重塑的过程，因此，肺部暴露于CAM 可能对胎肺带来不同的影响。

4 CAM与新生儿肺炎的关系

肺炎在新生儿时期死亡风险很高，每年有75～120万例新生儿死亡，占全球儿童死亡率的10%[26]。新生儿肺炎分为三种类型，既先天性肺炎、早发性肺炎和晚发性肺炎，分别由宫内因素和外部环境因素决定。先天性肺炎和早发性肺炎是新生儿肺炎的常见形式，通常是由于新生儿在宫内环境或阴道分娩时从产道吸入病原体所致，晚发性肺炎通常与呼吸道途径、血行感染、医源性途径感染有关。而CAM是新生儿肺炎早发感染的关键危险因素[27]，如母亲患有CAM，则患病风险特别高[28]，大部分在48 内出现。CAM 可通过直接影响母体与胎儿间的营养物质与氧气交换，进而造成胎儿宫内缺氧、新生儿窒息，其病理生理机制主要与绒毛间质损伤、纤维蛋白样变性及胎盘血管病变有关[29]。由于新生儿肺炎临床表现往往不典型，易漏诊和误诊，严重威胁患儿生命[30]，因此，如果怀疑母亲患有CAM，但婴儿没有疾病迹象或症状，则应进行有限的评估（血液培养和全血细胞计数），并至少开始抗生素治疗48 h 减少新生儿肺炎的发生，及早预防、发现和治疗危及生命的并发症，如新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）或死亡[25]。

5 小结

综上所述，CAM与新生儿肺炎的发生关系密切，胎盘病理诊断对新生儿肺炎病因诊断、预防和早期治疗具有重要参考价值。新生儿肺炎的预后差异很大，取决于机体及其毒性，早期发现和治疗有感染风险或有感染症状的新生儿可降低发病率和死亡率。PROM与CAM 相辅相成，产妇史，可能为病因学提供重要线索，产科、新儿科医生通过结合孕母及新生儿临床表现、脐血常规检验及细胞因子等检测，可以有助于早期、快速、准确诊断宫内感染并为新生儿早期监测、治疗提供科学理论依据。