中药品种研究对中药制剂质量的影响分析△

汪莉，李成义

甘肃中医药大学 药学院，甘肃 兰州 730000

中药制剂是在中医药传统理论指导下，以中药为原料，根据处方将其制成某种剂型，标明功能、主治和用法、用量，以规定的规格供临床直接使用[1]。因此，中药制剂质量的好坏与中药材的质量密切相关，其质量涉及从原料药到成品的一系列过程[2]。其中，中药品种的研究在中药制剂质量控制中具有重要的地位和作用。中药品种含义比较广泛，它既包括自然环境下野生的药用动植物物种，即中药品种的基原，也包括生物学上人工栽培或驯养的药用动植物品种，还包括中药的个药即药味的称谓和计量[3]。中药材作为中药制剂的原材料，《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)所收载的有一部分是多基原中药材，然而，多基原中药材对中药制剂质量的影响并没有引起足够的重视，本文从中药基原品种的不同研究方向对中药制剂质量的影响进行分析，为开发安全、有效、稳定的中药制剂提供保障。

1 中药品种及其制剂质量现状

中药材来源分布十分广泛，中药品种繁多，经过多年的开发应用，主流品种发生变迁，各地又有其习用品种，资源开发也出现了代用品和新品种，使得同名异物、同物异名、品种混乱现象十分严重。然而，同一药材不同的基原，不同的品种，其内在质量和药效作用的差异容易被忽略。例如，人们常泡水喝用于清热解毒的中药金银花，在2000年版《中国药典》中记载有4个品种，即忍冬、红腺忍冬、山银花、毛花柱忍冬。由于品种不同，控制品种质量的指标性成分绿原酸的含量也有差别，其药效作用强度也有差异，鉴于此，2005年版《中国药典》只收载了绿原酸含量最高的忍冬这一品种，将山银花作为新增品种单列[4]。1963至2000年版《中国药典》记载中药前胡的基原植物有2种，即白花前胡和紫花前胡，有研究发现这2种前胡在化学成分和生物学特性上均有所不同，紫花前胡中含有冰片基氯，并且紫花前胡的总香豆素含量高于白花前胡。因此，在2010年版《中国药典》中将紫花前胡单列[5]。类似的中药基原品种变迁的药材还有紫草、黄柏、葛根等。多基原中药材在全部中药材中占比较大，不同基原品种势必会导致中药材及中药饮片质量存在差异，而大多数中药成方制剂中都含有多基原中药材，进而会导致临床处方和以其为主的中药成方制剂最终疗效产生差异，影响中药成方制剂临床应用的稳定性与一致性。

目前，市场上中药制剂品种繁多、剂型丰富。然而，由于中药制剂本身的化学成分复杂，加之从原料药到成品的一系列过程中变异来源较多，导致同一品种、不同厂家，甚至同一厂家不同批次间中药制剂产品质量参差不齐。杜闻杉等[6]利用HPLC对市售10个厂家三黄片中游离蒽醌、结合蒽醌及其苷含量进行比较，结果发现，10个厂家三黄片中大黄总蒽醌含量差别比较大，特别是作为三黄片发挥泻下药效作用的结合蒽醌含量也相差悬殊。分析其原因，处方中主要成分之一大黄为3基原中药材。有研究[7]表明：不同基原大黄的泻下作用存在一定差异，掌叶大黄和药用大黄的泻下作用是唐古特大黄泻下作用的1/4，而药用大黄和掌叶大黄的泻下作用相差不大，所以，若生产厂家在不能明确中药制剂所用原料药材基原的情况下就将其用于制剂，这将严重影响中药制剂的临床疗效及安全稳定。以柴胡为例，由于柴胡属的植物品种多，分布广，东北地区黑龙江巴彦县曾把有毒性的大叶柴胡及其变种的根茎当作柴胡使用，制作蜜丸或散剂，服用后发生了严重的中毒事件[8]。因此，必须要注重中药制剂原料药材的基原品种，从源头上保证其正确性，否则之后的工作只会是事倍功半，不仅会影响临床疗效，严重会危及患者生命。

2 中药品种研究与中药制剂质量

2.1 本草学研究与中药制剂质量

药物品种混乱的现象自古有之，而中药品种本草学研究的重点就在于中药材基原品种的本草考证，中药品种研究泰斗谢宗万教授曾在其著作《中药品种理论与应用》中指出：“中药品种的本草考证是以历代本草文献中所记载的药物原植物形态、采收季节、产地分布、名称等资料为基础，结合分类学知识及当今药材市场调查鉴定，核实古今用药品种的延续与变迁，考证出传统药用正品和法定正品[9]。”简言之，本草考证的核心就是理清中药材的基原品种。梁代陶弘景的《本草经集注》是最早的中药材基原品种考证著作，其后，历代本草学家都对中药材基原品种的考证做了大量的工作。唐代官修本草《新修本草》，作为我国和世界上的第一部药典，记载了较多的基原考证，并将药图与文字描述相结合，为后世的本草考证打下了基础。唐代陈藏器的《本草拾遗》对药物生境、形态的描述，都很真实，对药物品种的本草考证也卓有贡献。其“解纷”部分，就是对药物品种混乱的辨析与澄清，并且纠正了前代本草的错误，如姜黄条下[10]陈藏器“解纷”云：“今速味苦，色青；姜黄味辛，温，无毒，色黄，主破血下气，温不寒；郁金味苦，寒，色赤，主马热病。三物不同，所用各别”。宋代时，由于医药的发展，药物品种越趋繁多，本草著作繁荣，中药基原品种的本草考证研究也成果丰富。宋代嘉佑年间，苏颂等的《图经本草》，是一部系统性的药物品种考证专著，记载了许多药物的不同品种，并且重视不同品种药物的真伪优劣辨别，具有较强的药物品种意识[11]。北宋后期蜀医唐慎微的《证类本草》集本草与图经于一体，是当今研究宋代以前本草发展的最完备本草，更是对药物基原品种进行考证所必需的参考文献。明代李时珍撰著的《本草纲目》被誉为“东方药物巨典”，它不仅是一部综合性较强的本草学巨著，而且在药物基原品种考证方面的成就颇多，其“集解”部分引录了许多现代已经失传的古代本草对药物鉴别的记载，为药物品种的考证提供了重要依据[12]。清代吴其浚编撰的《植物名实图考》和《植物名实图考长编》，是植物学方面科学价值比较高的名著，也是药用植物品种考证的重要中药典籍。以上历代本草研究不仅为中药成方制剂投料药的品种考证研究提供了宝贵的史料，同时，也有利于古方药物的品种考证及古代经典名方的挖掘和继承，为新药研究开辟新的道路，屠呦呦就是通过研究晋代葛洪《肘后备急方》青蒿治疟病方，发现了青蒿素，再经过科研实验取得的科研成果，为中医药的发展做出了巨大贡献。

2.2 鉴定学研究与中药制剂质量

中药品种的分类鉴定在中药质量控制中具有非常重要的地位和作用，谢宗万教授对中药品种鉴定的重要性进行论述时说到：“品种一错，全盘皆否”[2]，就是说，在进行中药质量控制时必须要首先确认中药品种，即保证其源头的正确性，然后再进行后续的工作。实践出真知，中药鉴别是在长期的实践过程中形成和发展起来的，由古代传说的“神农尝百草”到近现代的性状鉴定、显微鉴定、理化鉴定。然而，随着科技的不断发展，中药品种鉴定的内容和手段也相应得到了丰富和发展，人们开始从细胞学、分子生物学、化学、超微结构和微形态学等方面探试分类鉴定的新依据、新技术、新方法[13]。这些新技术、新方法在一定程度上弥补了传统鉴定方法的不足，其用于中药品种鉴定的成果也已经有很多，如廖理曦等[14]利用基因测序技术对5种海蛇的2种基因序列进行测定，结果发现核糖体16S rDNA 基因条形码能初步区分海蛇种属，COI基因条形码序列种内种间差异明显，能进一步区分海蛇品种。陈永刚[15]将成熟白木香(含脂，即沉香)与未成熟白木香进行X射线衍射，发现2种白木香的X射线谱图有明显的特征性。李明[16]利用过氧化物同工酶电泳方法，对当归及其混伪品欧当归、独活进行鉴别。何丹等[17]建立液质联用对瑞香狼毒、狼毒大戟及月腺大戟 3 种狼毒药材进行鉴定，确定了不同狼毒鉴定的特征峰。近年来，这些新技术也用于中成药的鉴定，如王丽丽[18]以含有名贵中药材的中成药人参健脾丸、人参归脾丸、蛇胆川贝胶囊、启脾丸为研究对象，用DNA条形码对其所含成分进行测序和分析，结果在4种中成药中均检测到了正品中药材的近缘种，这将严重威胁中成药的用药安全。石林春等[19]利用DNA 条形码技术对如意金黄散投料药材基原品种进行识别，检测到苍术的混伪品朝鲜苍术以及天南星的混伪品虎掌南星，表明如意金黄散临床使用的有效性和安全性存在潜在风险。同时，也说明中药鉴定的新技术有望成为中药成方制剂鉴定的新方法，为中药制剂组分的鉴别测定提供参考，防止其投料药材参假，保证中药制剂质量安全、稳定。

2.3 质量评价研究与中药制剂质量

中药质量控制与评价是中医药研究领域的重点与难点，也是保障中药安全、有效的关键点。传统中药材质量评价主要依靠外观性状特征，即“辨状论质”，其中“道地药材”就是典型代表。然而，传统的“辨状论质”带有一定的主观性，难以客观准确地对其评价指标进行量化，进而导致一些经验传承困难、评判的准确性也较差。现行的中药材质量控制与评价模式主要依靠有效成分含量测定和指纹图谱技术，与传统“辨状论质”评价相比，现代新技术对中药材质量的可控性有了很大的提高[20-21]。李琪等[22]研究了3个品种小檗的化学成分差异，结果药根碱和蟾毒色胺内盐为3个小檗品种间的主要差异成分，与甘肃小檗及鲜黄小檗相比，匙叶小檗含有明显较多的药根碱，且匙叶小檗中的蟾毒色胺内盐含量明显比甘肃小檗更高，这为小檗皮药材的质量控制提供了参考依据。近年，指纹图谱在中成药质量整体评价中的应用也越来越广泛，姚令文等[23]以冠脉宁胶囊、牛黄消炎片、生脉注射液为实例，采用指纹图谱、特征图谱技术对中药复方制剂中大量化学成分信息进行提取及量化，实现对中药材、中成药的质量评价。然而，中药成分复杂，单味药就有很多成分，对于中药成方制剂，多味药在一起，组成复杂、剂型多样、检测指标较难建立，因此，现行的中药质量控制技术在中药材及中成药质量控制与评价中还是具有一定的局限性，存在1种有效成分对应多种药材或1种药材的质控成分并不是其有效成分的现象，这就无法反映中药整体的安全性和有效性，难以实现对中药质量的全面控制与评价。针对这一问题，大量的研究人员将目光投入到生物效应评价法，并将化学成分、指纹图谱、生物效应评价联用，从化学和生物学的双重角度共同对中药质量进行把关，实现了对中药材质量的整体评价，达到了质量可控的目的，这也有望为中药制剂的质量控制与评价方法提供较好的借鉴[24]。

2.4 药理活性研究与中药制剂质量

中药材不同品种化学成分组成或含量存在差别，药理活性也有不同程度的差异。有研究发现，《中国药典》所载大黄的3个品种泻下活性与泻下组分存在较大差异[7]。孟宪丽等[25]观察了2种不同品种的前胡对急性“血瘀”证大鼠血流变学和 二磷酸腺苷(ADP)诱导家兔血小板聚集功能的影响以及祛痰作用，结果发现，不同品种的前胡药理作用有所差异，紫花前胡在改善血液状态方面作用较强；而在祛痰方面，白花前胡作用较强。李秀婵等[26]对3种鹿蹄草的水提醇沉部分进行药理和毒理学研究，结果表明，大理鹿蹄草在抗心室纤颤、增强心肌收缩力、延长常压缺氧生存时间方面表现出较强的作用；而普通鹿蹄草和鹿蹄草的消炎、镇痛作用明显优于大理鹿蹄草。因此，注重中药不同品种药理活性及其机制的研究，可为中药新品种的开发提供依据。

中药复方是中药用药的主要形式，其具有药味多，成分多的特点，目前，中药复方的药效物质基础及作用机理研究方法主要是血清药理学，血清药化学谱效结合，其研究相对比较滞后，并且传统的研究方法很难全面阐明其作用机制，这也是中药现代化存在的瓶颈问题。针对这一问题，近几年，学者将网络药理学广泛应用与中药药效物质基础及其机制的研究，它可以通过药物作用网络研究中药复方中较多有效成分的结构和功能的相关性，构建活性成分与疾病靶蛋白相互作用的网络，进而在分子水平上解释中药复方的作用机制[27-28]。可为中药复方制剂后续临床疗效评价指标的筛选提供研究方向。

3 小结

质量稳定、安全的原料是保障中药制剂质量稳定的先决条件。中药材作为中医治病救人的物质基础，一旦错用混乱品种或伪品，不但不能治好病，反而会引发临床不良反应或中毒事故，甚至会危及生命安全。另外，有很多中药材为多基原，品种繁多，不同的品种主要化学成分或有效成分含量必然存在一定的差异，这就导致中药材及饮片质量参差不齐，而中药材及中药饮片作为中药制剂的原材料，其质量势必会影响中药成方制剂的质量及其临床应用的稳定性与安全性。因此，要提高中药制剂质量，必须要进行全产业链的质量控制，首先要从源头抓起，保证中药基原品种的正确性及质量，具体可以通过以下几个措施：1)建立专门中药制剂药材生产基地，大力发展正品优质道地药材生产，保证市场需求，不给伪品留可乘之机；2)要注重野生中药材品种资源的保护。随着我国国民经济的蓬勃发展及人民生活水平的日益提高，人们的保健意识越来越强，随之对中药的需求也越来越大，这导致一些野生药材供不应求。然而，为了人民的健康，需要有足够量药材供应的同时还要维持我们赖以生存的大自然的生态平衡，这就必须要做到开发与护育并举，特别是对珍稀及涉危的药用动植物品种予以保护，实现中药资源的可持续利用；3)增强品种质量意识。在中药生产、科研及临床应用的一系列过程中，对其中任何一个中间环节都要时刻掌握中药品种质量这条主线，否则，对中药的真伪优劣都无法做到心中有数，又如何保证其药效；4)要加强中药材品种本草考证，理清渊源，区分中药的名称及品种，在品种明确的基础上，再对其进行鉴定、质量评价及药理活性等方面的研究，对于多基原药材应该对其疗效差异进行比较后，再进一步制成相应的剂型，保证中药制剂临床应用的安全、有效、稳定，促进中医药产业的发展。