浅论“毒”邪为肌萎缩侧索硬化症发病的重要病因及其辨治思路

冯广树 马斌 冯广娟 贺鹏飞 冯瑞华

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种进展性神经系统变性疾病，以上、下运动神经元受损为特点，发病率约每10万人1.5个人，患病率每10万人4～6个人[1]。典型症状为进行性加重的肌肉无力、萎缩、束颤、吞咽困难、呼吸无力等，患者多在3～5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。ALS病因病机尚不明确，目前有兴奋性氨基酸毒性、自由基氧化、线粒体障碍等病因假说，治疗主要以对症支持为主，临床疗效并不理想。力如太是通过美国FDA认定的对ALS有效的药物，但也只能在一定程度上延缓病程进展。根据ALS临床表现，中医将其归为“痿证”范畴，考虑病位主要在肝脾肾，亦涉及肺脏，多因脏腑亏虚，筋脉肌肉失于濡养，四肢羸弱不用而成。起病方式隐匿，人群特点突出、受累部位广泛，病机复杂、破坏力极强，预后极差为ALS的的临床特点，与毒邪致病的隐匿性[2]、选择性、广泛性[3]、从化性、酷烈性[4]的临床特点极为相似，考虑“毒”邪在ALS发病过程中发挥重要作用。根据传统的脏腑、六经、三焦等辨治体系论治ALS，能在一定程度上改善患者症状，但效果并不显著，提示ALS有其特有的、隶属于难治病的辨证论治体系。

1 “毒”为ALS发病的重要病因

ALS病因不明，患者发病前多无明显自觉症状，呈起病隐匿特点；临床症状繁多，易与他病混淆，但有其临床特点：进行性加重的肌无力、肌肉萎缩、吞咽困难、言语不清等，与“毒”邪致病的隐匿性、广泛性、酷烈性、选择性、从化性等特点极为相似，即“毒”邪致病隐匿，破坏力强，受累部位广泛，症状繁杂但特点突出，且易变生他证。补益气血、健脾祛湿化痰等常规疗法治疗ALS，临床疗效欠佳，病情呈不可逆、直线下降趋势。常法治疗毒邪所致疾病，亦难取成效。二者在临床特点及治疗困难方面，极为相似，考虑毒邪为ALS发病的重要病因。

毒邪作为病因概念，历代古籍一般将其分为下列四种：一是泛指一切致病邪气，对临床无特殊指导意义；其二是指“疫毒”，是具有强烈传染性并可引起广泛流行的一类致病因素，ALS无传染性，不属于此毒；其三是指有毒的致病物质，如蛇毒、食物中毒等，目前尚未发现导致ALS发病的确切有毒物质；其四是指过于亢盛并能使人产生危、急、重证候的各种邪气。对“过于亢盛，使人产生危、急、重证的各种邪气”，现代医家亦有相关阐述：张蕾[5]认为毒邪与一般意义上的邪在程度深浅上有明显不同，只有引起机体严重的阴阳气血失调，具备一定特点和特殊症状的“邪”才能称之为“毒邪”。王永炎院士[6]对毒做了进一步阐述：“毒，何谓也，可以认为主要是邪气亢盛，败坏形体即转化为毒。毒系脏腑功能和气血运行失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成。”ALS有其特殊症状，即进行性加重的肌无力、肌肉萎缩、吞咽困难、言语不清等，形体败坏特点显著，考虑ALS致病毒邪隶属于此类。

1.1 ALS起病隐匿、人群特点突出，符合毒邪致病的隐匿性、选择性特点

临床发现多数ALS患者发病，无明显诱因，发病前多体健，出现明显临床症状时，多数处于疾病中晚期，呈起病隐匿特点；一项前瞻性队列研究在随访过程中，发现有275名发展为ALS患者，总追踪随访人数为734483，并未发现可导致ALS发病的确切病因[7]。毒邪致病，大多发无定时，患者毁形败体已多时常不自知，隐匿起病特点突出。ALS发病有其年龄特点，有研究指出中国散发性ALS男性高发年龄为55～59岁，女性为45～49岁[8]。中医体质学说提出：“50岁上下的妇女和55～60岁左右的男子进入更年期，因天癸渐竭，精血衰竭，体质也发生显著变化。”[9]由此可以看出，在更年期左右，具有气血俱虚体质变化特点的人群，更易罹患此病。毒邪致病，因来源、性质不同，易感人群、伤人部位、程度亦不同，呈现出“一毒一病”特点。从起病方式看，二者均呈起病隐匿特点，ALS具有典型的临床症状，人群特点突出，与毒邪“一毒一病”的致病特点相吻合。

1.2 ALS受累部位广泛、病机复杂，符合毒邪致病的广泛性特点

中医认为ALS病位主要在肝、脾、肾，还涉及肺脏，整体以肝、脾、肾亏虚为本，风、痰、瘀、热等为标[10]。结合ALS患者的临床表现，即进行性加重的肌肉无力、肌肉萎缩、吞咽困难、言语不清，呼吸困难，直至呼吸肌麻痹死亡，考虑ALS受累部位不仅广泛，且部位尤深，已达奇恒之腑——脑、髓。临床补脾益肾、化痰祛瘀等常法治疗ALS，疗效并不显著，提示ALS有其特有的、不为所知的发病及传变途径。目前，该病的病因及发病机制仍不明确，多数认为可能为各种原因引起的神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病。有研究认为西医学中的毒性氧自由基、兴奋性神经毒等[11-12]，均可看作中医的毒邪。毒邪致病，就病位而言，内侵脏腑、经络、脑髓，外达四肢肌腠，即躯壳之内，无一不畏毒者，致病部位广泛，且毒邪作用广泛，既可损气耗血、生风动血，又可损阴伤阳，折本夭末，致病力强，无论体质强弱，均可迅速传变，对身体的损害多呈不可逆特点，病机极为复杂，常法治疗，难取成效。ALS与毒邪在受累部位广泛、病机复杂方面高度相似。

1.3 ALS预后极差，符合毒邪致病的酷烈性特点

ALS患者出现临床症状后，呈持续不可逆、加重趋势，后期多表现为全身瘫痪等形体败坏的严重症候，一般死于发病后的3～5年。毒邪亢盛，致病力强，极易损伤人体正气，败坏形体，这种对形体的损毁是不可逆的，与常见的“内伤诸邪”所致的内伤疾病有明显的不同，且临床表现难以用传统的中医病因病机理论解释，临床治疗极为困难。二者在疾病严重程度、预后方面存在相似之处。

2 浅谈ALS致病毒邪特点

2.1 ALS致病毒邪以内生毒邪为主

毒邪一般分为“外毒”与“内生毒邪”两大类[13]，“外毒”为存在于自然界中，从外侵袭人体的一类毒邪，发病急、病势重为其致病特点；内生毒邪，系脏腑功能和气血运行失常，使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多，以致邪气亢盛，败坏形体而转化为毒，可分为脏腑生毒、七情化毒和饮食劳倦生毒三类[14]，其特点为病变疑难复杂程度高，无传染性。临床有长期接触重金属可致ALS发病的报道，如日本学者发现锰矿工人ALS发病率较高，并发现脊髓前角细胞等神经组织中锰含量极高[15]，提示ALS发病有外受毒邪可能，结合该病多为慢性隐匿起病，考虑为环境毒邪在体内蓄积，继而发病，但此类患者所占比例不高，临床发现ALS多为不明原因发病，发病前多无特殊事件发生，患者亦呈职业多样化特点，如教师、工程师、法官、农民、厨师、司机等。临床详问ALS患者，部分患者有睡眠障碍病史，多数诉平素脾气急躁易怒，推测患者平素生活习惯、性情等因素影响机体气血运行，导致气血运行失常，脏腑功能受损，体内生理或病理产物不能及时排出体外，进而蓄积转化为毒邪。综上，考虑ALS致病毒邪以内生毒邪为主。

2.2 ALS致病毒邪侵袭奇恒之腑——脑、髓

传统的脏腑、三焦、卫气营血等辨治方法，临床疗效不佳，结合西医对于ALS病因病机的认识，本团队认为ALS病位在奇恒之腑——脑、髓，此处髓特指脑髓、脊髓。《中西汇通医经精义·全体总论》言：“盖内经明言肾藏精，精生髓，细按其道路，则以肾系贯脊，而生脊髓，由脊髓上循入脑，于是而为脑髓。”脑为髓海，由精髓汇集而成，与脊髓相通。《素问·痿论篇》指出：“阳明者,五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也。冲脉者，经脉之海也，主渗灌溪谷，与阳明合于宗筋，阴阳总宗筋之会，会于气街，而阳明长，皆属于带脉，而络于督脉。故阳明虚则宗筋纵，带脉不收，故足痿不用也。”提示痿证与冲脉、带脉、督脉关系密切。督脉行脊里，入络于脑，亦络于肾，与脑、髓、肾关系密切，任、督、冲三脉，同起于胞中，相互交通，提示脑、髓等奇恒之腑与奇经八脉关系密切。奇经八脉具有沟通联络十二正经，调节正经气血等作用。古人将十二正经比作“沟渠”，将奇经八脉比作“湖泽”，奇经八脉对正经气血的含蓄和调节是双向性的，既能蓄入也能溢出。秦立新[16]亦认为，奇经八脉与奇恒之腑相应，在脏应肾。奇恒之腑、奇经八脉、十二正经、五脏六腑的关系为：五脏六腑→十二正经→奇经八脉→奇恒之腑，即内在脏腑与外周体表肢节的联系、脏腑与官窍之间的联系、脏腑之间的联系，均与十二经脉沟通作用有关。十二经脉与奇经八脉纵横交错、相互联系。奇经八脉虽然不似十二经脉那样与脏腑有直接属络关系，但它在循行分布过程中与脑、髓、女子胞等奇恒之腑以及肾脏联系密切。ALS致病毒邪侵害部位最深，即脑、髓，脑、髓受损，可通过五脏六腑表现在体外，肝属木主筋，脾属土主四肢肌肉，肾属水主骨生髓，主纳气，肺主气司呼吸，与ALS进行性肌无力、肌肉萎缩、吞咽困难、饮水呛咳、呼吸抑制等临床症状密切相关。根据传统脏腑辨证方法论治ALS，药物无法到达奇恒之腑，即奇经八脉与奇恒之腑之间存在一道屏障，如西医所言“血脑屏障”，药物无法通过血脑屏障到达神经细胞，则无法发挥药效。西医认为“ALS的病变范围为脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质椎体细胞、皮质延髓束和皮质脊髓束”，就病理而言，ALS肉眼可见脊髓萎缩变细，光镜下脊髓前角细胞变性脱失，大脑皮质运动区的椎体细胞也发生变性、脱失，与中医脑、髓相吻合。

2.3 ALS致病毒邪为“专病专毒”

ALS临床症状繁杂，易与他病混淆，但又具有其特点：进行性加重的肌肉无力、肌肉萎缩、饮水呛咳、吞咽困难、言语不清等，直至呼吸肌麻痹死亡，病程一般为3～5年。临床难治病，多有毒邪致病理论，毒损肺络可致肺间质纤维化的产生，肺间质纤维化的主要临床表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰，甚至咯血等[17]；毒损脑络亦可导致痴呆发生，持续进行性发展的智能衰退为该类毒邪的致病特点[6]；同样为毒邪致病，就临床症状及预后而言，ALS均有其特点，且与其他难治病相较，治疗更为棘手，预后更差，故ALS致病毒邪为“专病专毒”。

3 ALS的辨治思路

李如奎教授[18]认为，毒损元神或毒伤脑络是神经系统疑难病症的基本病机和关键的致病环节。周仲瑛教授亦提出“难病多毒”的重要学术思想，指出难治性疾病，特别是一些难治性重症疾病，多与毒邪有关，在审证求机基础上，从毒进行治疗能取得意想不到的效果[19]。结合周教授对毒邪的辨治思路，针对ALS的临床诊治，提出下列思考。

3.1 从“奇”论治

此处“奇”，指奇恒之腑与奇经八脉。考虑ALS病位主要在奇恒之腑——脑、髓，临床可予补益精髓治疗，如补精生髓，补益脏腑生髓等，可着重加用血肉有情之品，如鹿角霜、鹿角胶、肉桂、龟板、巴戟、鳖甲、当归等[20]。《类证治裁·痿症》所言“脊骨手足痿纵，此督脉及宗筋病，须理督脉兼养宗筋乃效”，又言：“冲为血海，隶于阳明，阳明虚则冲脉不荣，而宗筋弛纵，无以束筋骨、利机关。法当调补营血，以实奇经。”提示亦可从奇经八脉角度论治ALS，如通调督脉等，针灸治疗亦是临床比较常用的治疗方法，尤其适用于吞咽困难、言语不清、咽喉部顽痰症状的患者。

3.2 补益为主，佐以祛实

多数ALS患者以肌肉无力为主要表现，渐至呼吸无力，危及生命，同时又可兼见风、痰、瘀、热等证候[10]，呈虚实夹杂特点，但气虚征象尤重，且贯穿病程始终。临床ALS患者，实热证少见，且较体健时多有不耐寒冷特点，使用大剂量补气、补阳药物后，无明显化热征象，阳虚证候明显。提示该类致病毒邪，性属阴毒者居多。在疾病进展过程中，除气虚外，尚可兼见气郁、痰饮、瘀血等证候。临床治疗ALS时，需谨守病机，在补益基础上根据患者症状特点，配合温阳、健脾祛湿化痰、疏肝解郁、活血化瘀等治法，但须注意不可伤及正气，以免加重病情。

3.3 治疗难点的思考

临床治疗ALS，遇到很多棘手、难以解决的问题。(1)肌肉无力：ALS患者多数以肌肉无力为主要症状，初期可见手指活动不灵活、上肢抬举费力，下肢行走吃力，逐渐发展为上肢抬举不能、下肢行走困难，直至生活不能自理、全身瘫痪，临床使用大剂量补益药物，患者未出现不适或火热证候，但气虚症状改善不佳，减少用量后，患者症状下滑明显。结合患者实际情况，使用补益气血、血肉有情之品等后，患者萎缩的肌肉可见部分恢复，但仍无力。(2)咽喉部顽痰：ALS患者随着病程的进展，逐渐出现涎唾增多，堵塞咽喉，进而影响呼吸。临床辨证使用健脾祛湿、燥湿化痰、清热化痰等方法，临床疗效并不显著。患者咽喉部顽痰会随着病程进展逐渐加重，进而也会使病情加重。考虑与药物不能透过血脑屏障有关，可加用可透过血脑屏障之引经药，如麝香、冰片等，但需临床验证。

4 讨论

基于“毒”邪致病具有隐匿性、选择性、广泛性、从化性、酷烈性等特点，结合ALS起病方式隐匿，人群特点突出、受累部位广泛，病机复杂、 破坏力极强，预后极差的临床特征，考虑“毒”邪为ALS发病的重要病因。ALS致病“毒”邪，又不完全等同于传统意义上的毒邪：致病力虽强，但没有传染性[21]；病程虽短，但并不像温病传变迅速；病情虽重，自临床症状出现至危急情况仍需一段时日；本团队认为ALS病位主要在奇恒之腑——脑、髓，五脏六腑、奇经八脉皆受其害。总以气虚为主，可兼见痰湿、气郁、阳虚证候，实热证并不明显，传统意义上的清热解毒、活血、凉血解毒等治法并不完全适用，临床使用补益类药物，大剂量效果虽不显著，但停用后，患者病情加重明显。患者出现言语謇涩、吞咽困难时，痰湿证候表现明显，燥湿化痰、清热化痰等常法治疗，效果不佳，提示该类毒邪有其特殊致病特点及不为所知的发病及传变途径。目前，对可作用于脑、髓的中药研究尚少，可能为ALS临床疗效不佳的原因，可试从加用能够通过血脑屏障的引经药入手，如麝香、冰片等。ALS临床治疗面临诸多挑战，新的理论及治疗方法亟待提出，期望毒邪相关理论能够为临床治疗ALS提供新的临床思路及治疗方法。