血小板活化促炎症反应与高血压左室肥厚关系的研究进展

张昭福，姚 巍

长期高血压控制不良常导致靶器官受损，最常见的为左室肥厚[1]，目前临床尚缺乏一些快速评估或估计心脏受损程度或提示心脏易受损状态的指标。近期有研究表明，高血压左室肥厚病人血小板明显活化，并且与单纯高血压(血小板未活化者)比较，血小板活化病人左室肥厚程度明显加重[2]，这说明血小板在高血压左室肥厚过程中起关键作用，该过程可能通过炎症通路介导[3]，相互影响，形成恶性循环，进一步加重左室肥厚。

1 血小板活化促进高血压的发生发展

血小板主要通过自身活化发挥作用，平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)及血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)是易于测量的血小板指数，是简单实用的反映血小板活化程度的指标。因此，两者数值的增加反映了活性大血小板的存在，其代谢和酶活性高[4]。高血压病人MPV和PDW明显高于正常血压者，并且MPV和PDW与收缩压存在相关性，随着血压水平的增加，血小板活化指数逐步增加[5]。相反，服用降压药物后与血小板活化相关的标志物较服药前降低[6]，这说明高血压本身可以导致血小板活化。

关于血小板活化与高血压的关系已有较多研究。有研究表明血小板活化有助于动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)、高血压等血管病理学的发病，动脉粥样硬化与高血压之间又是相互促进的关系[7]。另外，活化的血小板高表达前列环素D2(prostaglandin D2，PGD2)在高血压刺激和血栓形成过程中有重要意义[8]，并且血小板活化后其α-肾上腺素能受体脱敏障碍，这种障碍导致高血压对肾上腺素能升压剂的高反应性，从而导致血压升高[9]。

2 血小板活化通过炎症作用促进高血压左室肥厚

2.1 MPV与PDW在高血压左室肥厚中增加 多项研究表明MPV水平与左室肥厚程度呈正相关。 Fujita等[10]对1 241例心内科住院病人分析发现MPV和PDW分别与左室肥厚呈正相关。而Elbasan等[11]对223例未经治疗的高血压病人分析发现，左室肥厚组MPV升高，以向心性左室肥厚组升高最明显。在一项腹主动脉造模形成的压力负荷中，血小板功能障碍组没有观察到正常组的左室肥厚，而注入正常组血小板后障碍组再次出现左室肥厚[12]。另有研究发现，通过抑制血小板活化，可改善由压力负荷引起的心肌肥厚，并且低剂量激动剂诱导的血小板活化与左室肥厚程度呈正相关[13]。

2.2 血小板激活炎症反应 血小板参与炎症反应的机制已相对明了。活化的血小板可通过α-颗粒(血小板储存颗粒)、P选择素(P-selectin)和CD40配体(CD40ligand，CD40L)介导白细胞的迁移和分泌炎症介质[14]。另外，血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)是一种CXC趋化因子，可诱导单核细胞释放细胞因子，包括白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等[15]。血小板表达的CD40L具有与TNF-α类似的结构和作用，可诱导单核细胞表达组织因子，此外，还与内皮细胞上的CD40相互作用，促进分泌细胞因子[如白细胞介素-8(IL-8)和趋化因子2(CCL2，也称为单核细胞趋化蛋白)]，α-颗粒亦有髓样细胞触发受体1(TREM1)、趋化因子(RANTES)及其他黏附分子表达增加，并在炎症、动脉粥样硬化等过程中起作用，血小板还可分泌致密颗粒和酶体，促进动脉粥样硬化、炎症、血栓形成[14]。

2.3 炎症参与血小板活化加重高血压左室肥厚过程 研究发现左室肥厚组MPV升高的同时超敏C-反应蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)水平也明显升高[2]。Yang 等[3]在左室肥厚小鼠实验中发现，压力超负荷3 d后，出现腔内血小板沉积，白细胞介素-10(IL-10)的表达在心脏和体循环中均上调，相对假手术对照组，血小板白细胞聚集体在实验小鼠更高。通过抑制血小板减少了早期血管周围T淋巴细胞的积累并改变了随后的冠状动脉重塑。该研究支持血小板和T淋巴细胞可在压力超负荷左室肥厚中引起炎症反应的作用。这些炎症细胞可通过直接诱导左室肥厚或间接由压力和容量超负荷引起心脏重塑而发挥作用。

3 炎症促进高血压左室肥厚的机制

炎症反应在高血压左室肥厚中起重要作用。在一项压力负荷小鼠的研究中，IL-6激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(Calcium-CaM-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)、信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activating transcription factor，STAT3)是压力负荷下心肌肥厚的重要潜在机制[16]。IL-6还可以激活gp130/JAK/STAT通路，该通路会导致氧化应激和炎症反应，从而加重左室肥厚[17]。另外，核转录因子κB(NF-κB)是导致左室肥厚的重要通路，而C反应蛋白可通过该通路引起心脏肥大。此外，压力负荷下TNF-α常激活心脏基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)导致心肌细胞肥大与凋亡[18]。TNF-α还可通过激活钙通道控制心肌细胞肌浆网释放Ca2+，从而诱导心肌细胞肥大[19]。Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)的细胞因子在压力负荷下可通过Toll样受体4(TLR4)信号通路的激活在左室肥厚中发挥重要作用，同时TLR受刺激后也可将信号传递给NF-κB[20]。目前认为心肌纤维化是左室肥厚的早期表现，在此过程中，纤维化组织取代了受损心肌细胞，而完整的心肌细胞则发生肥大反应，炎症细胞可通过间接促纤维作用加重左室肥厚[21]。

4 小 结

血小板参与高血压左室肥厚的炎症反应阶段，血小板不仅在高血压中高度活化，亦可通过加重动脉硬化进一步加重高血压，而活化的血小板参与炎症反应、血栓形成、动脉硬化的过程，炎症反应涉及左室肥厚的大多数机制，包括心室重建，对压力和体积超负荷的反应以及心肌纤维化。炎症反应也有助于外周动脉粥样硬化的进展，最终导致心室负荷增加。因此，血小板及炎症在高血压左室肥厚中起到枢纽作用，亦是各种恶性循环加重左室肥厚的关节环节。

未来仍需要更多的实验性研究来进一步明确血小板在高血压左室肥厚中的作用及机制，目前降压药联合抗血小板治疗高血压左室肥厚的研究尚少，进一步研究MPV、PDW与高血压病人左室肥厚的关系，为高血压左室肥厚的临床干预提供重要的早期预测指标。