中西医治疗冠状动脉慢血流现象的研究进展

牟 婷，戎靖枫

冠状动脉慢血流(coronary slow flow，CSF)现象是指在行冠状动脉造影(coronary arteriography，CAG)时，心外膜动脉没有明显梗阻性病变，而血流到达远端的时间延长、造影剂通过缓慢的现象[1-3]。随着造影技术的进步与发展，CSF日益受到重视，据报道在疑似冠心病病人中有1%～7%为CSF，而在非ST段抬高心肌梗死和不稳定型心绞痛病人中则高达14%[4]。CSF虽然无大血管病变，不会危及病人的生命安全，但反复发作的静息胸痛及反复住院严重困扰着病人[5-6]；更有研究报道，部分CSF病人可发生恶性心律失常等危及生命的事件[7]。CSF的预后较好，但上述事件给病人造成一定的痛苦，也给社会和个人造成一定的经济负担。目前，CSF的发病机制尚未完全明确，对于其治疗也处于不断探索阶段。现就目前CSF的研究进展进行综述。

1 危险因素

目前，CSF的发病原因还没有明确。大量研究表明吸烟、高同型半胱氨酸(Hcy)、高尿酸等与CSF的发生有关。王苏等[8]对240例CSF病人和100例血流正常者进行Logistic回归分析发现，吸烟组血流明显慢于正常组，提示吸烟可能为CSF的独立危险因素。另外，有研究报道，烟龄也影响CSF的发生，吸烟时间越长，发生CSF的可能性越大[9]。Hcy水平升高会损伤血管内皮，减少一氧化氮(NO)的释放，从而引起CSF[10]。研究发现CSF病人的尿酸水平显著高于正常血流者[11]。血液的流变性影响血流速度，全血黏度(whole blood viscosity，WBV)增加或血液流动性下降也会使冠状动脉流量下降[12]。另外，焦虑在CSF的发生发展中也起重要作用[13-14]。

2 发生机制

CSF的病理生理机制尚未完全明确，研究认为是多因素共同参与的结果，包括冠状动脉粥样硬化、内皮功能受损、慢性炎性反应、微血管功能障碍、血小板功能及其他血液成分异常等。

2.1 冠状动脉粥样硬化 有研究显示，CSF可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现。CSF病人发生动脉粥样硬化的可能性更大[15]。CSF病人大血管虽没有明显的狭窄，但在血管内超声(IVUS)技术下，却可以发现冠状动脉有弥漫性内膜增厚、血管壁钙化和粥样斑块的形成。颈动脉内膜中膜厚度(intima-media thickness，IMT)的增加多提示早期冠状动脉粥样硬化，研究发现CSF病人往往伴随着颈动脉IMT增加[3]。Pekdemir等[16]采用部分血流储备(FFR)和血管内超声对CSF与心外膜阻力的关系进行研究，结果显示CSF病人的血液储备降低，可能是弥漫性动脉粥样硬化引发心外膜冠状动脉阻力增加所致。

2.2 内皮功能受损 血管内皮细胞在微血管张力的调节、血小板功能的发挥以及白细胞黏附等方面有着重要的作用。内皮合成与分泌的内皮素(ET)、NO等血管活性物质可以调节血管舒缩功能，还兼有抗炎、抗血栓的作用。内皮功能紊乱可导致CSF的发生[17-19]。研究发现，内皮素水平升高可能为CSF的相关危险因素，另外，内皮素水平还与血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)等炎症指标呈正相关，这表明内皮素水平升高可能意味着内皮功能的损伤及冠状动脉血流炎症反应的增加[20-21]。

2.3 微血管功能障碍 冠状动脉疾病不仅仅受心外膜下大动脉的主导，还受微血管功能的影响。微血管是影响血流阻力的主要因素，微血管功能异常会降低血流灌注速度。有研究发现，CSF病人的微血管往往存在纤维肌性增生、内膜增生及内皮细胞变性等病理改变，增加了微血管的阻力，从而导致血流减慢[22]。Erdogan等[23]通过研究也证实微血管功能异常可导致CSF的发生。

2.4 炎症反应 炎性因子是人体重要的炎症标志物，多项研究发现炎症是诱发CSF的重要的机制。研究发现，CSF病人的C反应蛋白水平较高[24]。Altas等[25]研究发现，CSF组嗜酸性粒细胞计数高于对照组[(0.24±0.17)×103/μL 与(0.16±0.15)×103/μL，P=0.002]，认为嗜酸性粒细胞计数增高可能提示CSF的发生。Turhan 等[26]对CSF病人相关炎症指标进行对照研究，结果显示CSF病人血浆可溶性黏附因子、血管细胞黏附因子和E选择素均较正常组高，证明炎症是CSF的重要发病机制。血清Endocan水平是预测CSF的独立危险因素，影响慢血流的发展程度。在淋巴细胞-单核细胞比值(LMR)的研究中发现， CSF病人LMR较冠状动脉血流正常者低(P<0.001)，且LMR与中性粒细胞-淋巴细胞比值和C反应蛋白水平呈负相关(P<0.001)[27]。

3 诊断标准

目前CAG被认为是诊断CSF的唯一有效手段。判断方法采用急性心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级法，其标准为：冠状动脉造影正常或接近正常(狭窄程度<40%)，TIMI血流2级(需要≥3个心动周期充盈远端血管)以上；左心室造影收缩功能无异常；排除冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、冠状动脉成型术后、CAG中冠状动脉内气体栓塞、心脏瓣膜病、结缔组织病。临床上，CSF病人多表现为胸痛，以突发静息痛为主，且易反复发作，需反复住院治疗，甚至部分病人会发生心肌梗死等恶性事件。

4 治 疗

目前，因其发病机制尚未明确，其确切的治疗方法也仍然处于探索阶段。目前常用的药物有以下几种。

4.1 微血管扩张药 硝酸甘油作为心血管科常用的药物，能够扩张大血管，缓解病人胸痛等症状，对于微血管却似乎没有明确疗效。因此，临床上不作为治疗CSF的推荐药。尼可地尔是一种硝酸酯类化合物，同时还是三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾离子通道开放剂，可开放钾离子通道，调节NO和ET水平，抑制炎症，阻止内皮损伤。研究发现，经尼可地尔治疗后，CSF病人发生胸痛的概率明显降低，且血浆NO水平明显高于对照组，ET-1水平也较对照组低，表明尼可地尔可能通过调节血浆NO和ET-1水平，改善胸痛症状[28]。

4.2 抗炎、改善血管内皮 他汀类药物在心血管疾病中也有着重要的作用。他汀类药物能够改善血脂，保护内皮，还有研究发现他汀类药物能抗炎、改善血流，从而保护内皮功能[29-30]。研究发现，经阿托伐他汀干预后，观察组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、hs-CRP、内皮素-1(ET-1)、白细胞介素-6(IL-6)水平明显降低，NO水平明显升高，且与对照组相比，观察组冠状动脉血流帧数得到明显改善[31]。替米沙坦作为临床常用抗高血压药物，研究发现其对血管内皮也有很好的保护作用。Jin等[32]通过研究发现，经替米沙坦治疗后，血管舒张作用、NO和脂联素均较治疗前有明显改善，ET-1则明显降低，表明替米沙坦可以改善CSF病人血管内皮功能，对CSF的治疗具有重要作用。另外，他汀类联合尼可地尔可更好地抑制炎症、改善血管内皮功能。

此外，还有抗血小板聚集药物，如双嘧达莫通过调节腺苷水平，发挥扩张微血管的作用；替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入(PCI)术中CSF的发生有着一定干预作用；另有研究表明曲美他嗪可改善血管内皮功能，调节NO和ET水平，对治疗CSF有一定帮助[33]。

4.3 中药治疗 CSF的主要临床症状为胸痛。中医认为“不通则痛，不容则痛”，该病痛是由气虚血瘀导致的心脉不通，血脉不通则痛，通则不痛。因此，在治疗上宜活血化瘀、疏通气血。现临床上多采用活血化瘀药物进行治疗，并取得了良好的临床疗效。研究发现，经麝香通心滴丸干预后，CSF病人即刻校正的TIMI帧数(CTFC)值明显下降，表明麝香通心滴丸可被快速吸收，增加冠状动脉血流量[34]。麝香保心丸可以改善PCI靶血管区域血流速度及心肌灌注水平，降低炎症反应[35]。常快乐等[36]研究发现复方丹参滴丸能够扩张冠状动脉、抗血小板聚集，缓解CSF病人的胸痛症状，改善血管内皮功能。温阳活血方可调节NO和ET水平，改善内皮功能，也可以作为治疗CSF的有效方药[37]。

5 小结与展望

综上所述，对于CSF的发病机制及其治疗药物的研究已有很多，但均没有确切的标准。中医学博大精深，且中医药是我国文化精髓，具有独特优势。现有研究表明针刺在改善血管内皮功能、抗炎等方面具有重要作用。研究发现，针刺可改善血管内皮功能，调节NO和ET的分泌，从而改善微循环[38]。动物实验提示，针刺组与对照组比较，内皮细胞分泌的血管活性物质降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和前列环素E(PGE)含量显著提高[39]；在干预免疫调节、减少炎症反应方面，通过动物实验发现针刺组白细胞介素-8(IL-8)含量明显低于非针刺组，从而能够减少中性粒细胞的激活量[40]。另外，有研究显示，针刺能够影响细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达，因其是介导中性粒细胞紧密黏附的关键性黏附分子，从而减轻血管内皮局部炎症反应[41]。而且，针刺具有操作简单、无毒副作用等优点，因此，针刺治疗可以作为一种新型治疗方法。但是，因为目前对于针刺治疗慢血流的研究较少，所以，还需要进一步研究探索其机制，为临床治疗CSF提供新思路。