颅脑损伤后意识障碍的无创神经调控治疗进展

林友益 陈善佳 宋海燕

厦门市第五医院，福建 厦门 361101

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)又称脑外伤(brain damage，BD)，是指因外力(撞击、加减速运动、穿透伤等)作用于头颅部所造成的脑部损伤，根据外伤后脑组织是否与外界相通，又分为开放性颅脑损伤和闭合性颅脑损伤。随着我国经济的高速发展，在交通及建筑领域所致的意外事故明显增加，其中以交通事故和高处坠落伤最多见。DEWAN等[1]流行病学调查估计，全世界每年约6 900万患者遭受创伤性颅脑损伤，预计到2020年其发病率还会继续增加。颅脑损伤是一种发病率高、病死率高及致残率高的疾病，而随着现代急诊及重症医学水平的不断发展，临床诊疗技术的逐步提高，对脑外伤患者的抢救成功率明显上升，病死率显著下降，但其存活后常遗留不同程度的意识障碍，如昏迷、持续性植物状态、最小意识状态等。而处于意识障碍的患者极易出现诸如肺部感染、泌尿系感染、营养不良、关节挛缩及皮肤压疮等并发症，不但给护理人员带来困难，长期住院也给患者家庭带来巨大的心理和经济负担，对趋于紧张的公共医疗资源更是带来沉重的压力。

创伤性颅脑损伤遗留的意识障碍的促醒治疗仍是目前神经康复科医生乃至全社会关注的热点与难点。对意识障碍患者进行促醒治疗，改善其日常生活功能障碍，努力重返家庭及社会，具有重要的经济和社会意义。

1 意识障碍的定义与区别

意识障碍(disorders of consciousness，DOC)是对患者意识受抑制的医学状态的总称[2]，其国际分类主要包括闭锁综合征、最小意识状态、植物状态、长期昏迷和脑死亡5个部分[3]。本文所述意识障碍主要指昏迷、植物状态及最小意识状态。

昏迷(coma)属于严重意识障碍的一种，是由多种病因引起的高级神经中枢结构与功能活动均处于广泛抑制状态，无觉醒和意识、不能自发睁眼、无有目的的自主活动及不能被各种强刺激唤醒是其主要特征。植物状态(vegetative state，VS)属于一种特殊的意识障碍，是由多种病因所致的弥漫性皮层受损而皮层下结构部分受损或保持完好，能主动睁眼，存在睡眠-醒觉周期，认知功能完全丧失及无自我或环境意识是其主要表现。VS按持续时间可以分为暂时性和长期性，长期性植物状态又称为持续性植物状态(persistent vegetative state，PVS)。根据修订后的中国南京标准2011年修订版：无论是外伤性或非外伤性，植物状态持续1个月以上者即可诊断为PVS。昏迷易与持续性植物状态混淆，两者的主要区别在于[4]：前者是脑干上行网状激活系统处于抑制状态，主要表现为不能自发睁眼、无意识内容和觉醒水平、无睡眠-醒觉周期；而后者是弥漫性大脑皮层受损害，丘脑下部及脑干功能基本保存，临床表现为能自动睁眼、有睡眠-醒觉周期，认知功能丧失及无意识活动。根据GIACINO[5]的定义，最小意识状态(minimally consciousness state，MCS)是一种特殊的意识状态，患者虽然表现为存在严重的意识改变，但其行为活动证明其对自身及周围环境具有很小但明确的认知。MCS从昏迷、VS发展而来，又不同于其表现，存在部分意识，表现为能遵从简单的指令、可以用姿势或语言来回答是或否、发出可被理解的语言及有目的性的行为[6]。MCS可以作为一种过渡性状态存在，反映出在VS之后意识的改善。

2 意识障碍的无创神经调控治疗

目前，临床对颅脑损伤意识障碍患者的治疗方法虽然很多，包括促醒药物(多巴胺类、胆碱能类、神经营养类及精神兴奋剂)、高压氧治疗、针刺疗法以及康复治疗等，但是治疗效果并不显著。而随着科学技术的发展及现代医学的进步，神经调控技术(neuromodulatory)在意识障碍的治疗应用日益增多。神经调控技术是一种通过影响中枢神经系统、周围神经系统以及自主神经系统的神经元或神经信号传导以发挥兴奋、抑制或调节作用，来提高神经功能的治疗技术，最终目的是为改善患者的功能障碍及提高生活质量。神经调控技术根据是否进行有创性操作(穿刺、手术植入等)，又分为有创性和无创性两大类。其中，有创神经调控技术(Invasive Brain Stimulation，IBS)主要包括脊髓电刺激和脑深部电刺激，虽在治疗过程中取得一定的疗效，但是也存在明显缺点，如技术要求高不适合推广，治疗费昂贵且具有创伤性[7]。所以近年来，无创神经调控技术(Non-Invasive Brain Stimulation，NIBS)越来越受到神经科学和康复医学领域的重视，相关研究亦揭示了部分大脑结构或者神经元活动与认知之间的相关性[8]。目前研究最多的无创神经调控技术主要包括经颅直流电刺激和重复经颅磁刺激。本文就该技术在颅脑损伤后意识障碍中的应用及取得的一些成效，综述如下。

2.1经颅直流电刺激(transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS)tDCS是一种非侵入性脑刺激手段，通过2个电极置于头皮，以恒定、低强度直流电(1～2 mA)作用于大脑皮质，达到调节皮层神经元活动的作用[9]。研究表明，阳极刺激可引起临近神经元胞体或树突的神经元放电增加，起到兴奋的作用；相反的，阴极刺激可引起神经元放电减少，引起兴奋性降低[10]。tDCS原先主要应用于脑卒中后认知障碍、阿尔茨海默症及抑郁症等疾病。近年来有学者[11-12]将tDCS应用于MCS患者的促醒治疗，发现其能提高改良昏迷恢复量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)评分，改善其意识状态水平，认为作用机制可能与阳极兴奋大脑皮质有关。BAI等[13]基于经颅磁刺激同步脑电图的研究则为该猜测提供电生理依据，研究结果显示，tDCS治疗可以有效调节DOC患者的皮层兴奋性(脑电图的改变)。MARTENS等[14]通过对tDCS临床试验的回顾性研究发现，左侧背外侧前额叶皮层(dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC)似乎是提高DOC患者行为反应的最重要靶点。而WU等[15]最新研究则证实了这种观点，其将患者随机分为左侧阳极tDCS，右侧阳极tDCS及假刺激组，结果左侧阳极tDCS组更能有效调节皮层兴奋性，但仍需更多大样本研究来确认。而赵敬璞等[16]研究则表明，tDCS能对静息态脑功能连接产生显著影响，经治疗后双侧大脑半球的感觉运动网络、左侧额顶网络及意识水平相关的默认网络关键节点(右侧楔前叶)功能连接强度增强。虽然在MCS患者中已经证实了tDCS方案的一些有益结果，然而，这些报告仍是小样本研究的初步结果，其结果衡量标准不一，包括临床或功能连接变量[17]，仍需要进一步的研究来确定tDCS对DOC患者不同靶点的长期治疗效果。

2.2重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)重复经颅磁刺激是近年来兴起的一种无创治疗方法，是在经颅磁刺激技术基础上发展起来的神经调控技术[18]。其工作原理是通过磁信号无衰减地透过颅骨，由时变磁场诱发出感应电场，在皮层上产生感应电流，使细胞膜去极化，达到兴奋大脑皮质的作用[19]。对于rTMS的研究最早多集中在抑郁症以及慢性失眠等神经心理疾病的治疗中，但近些年相关研究发现，rTMS在意识障碍的康复促醒治疗中亦具有一定疗效。研究表明，大脑皮质对不同频率的rTMS产生不同程度的变化，高频(≥5 Hz)rTMS可使大脑皮质兴奋，低频(≤0.5 Hz)则使其受抑制，认为介导大脑半球兴奋性改变的潜在机制可能与频率相关。XIA等[20]在高频rTMS对DOC的神经调控治疗做了积极的尝试，其研究中16例应用10 Hz rTMS治疗(左侧DLPFC)的意识障碍患者，结果9例CRS-R评分均有提高，认为MCS的rTMS治疗具有重要的应用前景，但需要更大样本的研究来验证。LIU等[21]在一项纳入7例意识障碍患者的随机假对照实验中应用20 Hz rTMS刺激左侧运动皮层(motor cortex，M1)，认为左侧顶叶皮层、左下颞皮质及右侧DLPFC的重建可能是rTMS改善意识的脑网络基础。而朱希等[22]基于fMRI的研究显示，经10 Hz rTMS治疗(右侧DLPFC)后，7例DOC患者的顶叶、前额叶神经元活动的一致性和同步性程度较前提高，可能有助于意识恢复。然而，以上实验设计中的固有缺陷(样本量有限、缺乏对照组)限制了部分研究结论的说服力。此外，刺激方案因研究而异，尚无统一的用于治疗DOC的rTMS技术标准，相关的临床应用尚需更多大样本研究来提供依据。

3 展望

目前，临床对TBI后意识障碍患者的促醒治疗方法各异，且其促醒机制尚不明确。此外，在康复治疗与疗效评估上亦存在一些问题。目前制约TBI后意识障碍治疗的因素主要包括以下几方面：第一，治疗时机和方法的选择各异：目前对于脑血管意外的早期康复已经取得共识，即越早治疗受益越多，但对于脑外伤后意识障碍患者，在治疗时机和方法的选择中缺少共识；第二，缺乏统一的治疗技术标准：目前还没有无创神经调控治疗在意识障碍治疗中应用的专家共识，治疗标准缺乏统一，如重复经颅磁刺激治疗的最佳时机和治疗参数(包括部位、频率、间隔时间、刺激强度及疗程等)尚缺乏统一；第三，疗效评估的客观依据不足：目前在DOC的疗效评估中多使用GCS及CRS-R量表，取决于评定者因素，容易造成主观偏倚，缺少诸如神经电生理评定(包括脑电图检查、诱发电位检查等)、脑功能结构检查(如颅脑磁共振成像+弥散张量成像)和局部脑血流灌注检查等客观指标。

虽然目前存在以上诸多问题，但是随着我国康复教育事业的不断投入，康复理念的普及，以及循证医学的发展，相信未来无创神经调控技术在操作上将有统一标准。此外，得益于现代科学技术的进步，神经影像学和神经电生理学在不断发展及创新，必将使得对于意识障碍患者大脑结构和功能的评定更加客观。未来的意识障碍治疗将是基于客观脑功能测量数据与临床行为评定，并形成多位一体的精准康复治疗与评定模式，有望为广大意识障碍患者的促醒治疗带来希望。