曲妥珠单抗联合多西他赛治疗乳腺癌的疗效及安全性评价

陈魏威 权广前 王金津

近年来，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，是由乳腺上皮细胞受多种致癌因子作用下，发生基因突变，细胞增殖失控，进而发生转移导致[1]。以往乳腺癌的治疗原则是根除肿瘤细胞[2]，乳房往往需要完全切除，但是随着社会的发展，人们对形体外貌和生活质量要求越来越高，保乳治疗成为近年来研究的热点。随着分子生物学和小分子靶向药物的研究不断深入，乳腺癌的发生、发展机制逐渐清晰，乳腺癌患者中表皮生长因子受体2(HER-2)阳性占30%左右，HER-2阻断剂、基因和单抗治疗成为研究热点[3]。曲妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性结合HER-2，抑制信号转导功能，发挥杀伤肿瘤细胞的作用[4]。为评价曲妥珠单抗联合多西他赛对HER-2阳性乳腺癌患者的临床疗效及安全性，本文选取120例HER-2阳性乳腺癌患者为研究对象，取得了良好的临床效果。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取我院自2015年3月至2019年7月收治的120例HER-2阳性、Ⅲ期乳腺癌患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。其中对照组年龄52～71岁，平均年龄(57.4±3.6)岁；病程3～14个月，平均病程(8.2±1.9)个月；浸润性小叶癌25例，浸润性导管癌20例，单纯癌15例；病情严重程度：重度18例，中度36例，轻度16例。观察组患者年龄51～73岁，平均年龄(57.1±3.4)岁；病程3～13个月，平均病程(8.0±1.8)个月；浸润性小叶癌23例，浸润性导管癌21例，单纯癌16例；病情严重程度：重度17例，中度34例，轻度19例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：①经临床及病理确诊为HER-2阳性Ⅲ期乳腺癌；②Karnofsky评分>70分；③所有患者均为单发性病灶且无转移；④心肝肾等主要脏器功能正常；⑤治疗前均未接受过其他化疗、放疗等治疗；⑥告知患者及家属本研究的具体内容，且签订知情同意书者。

1.2.2 排除标准：①由其他癌症转移而来或遗传性患者；②Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌患者；③未完成治疗计划者；④对本研究所用药物过敏或存在过敏体质者；⑤哺乳或妊娠期患者；⑥临床资料不全者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：盐酸表柔比星用法：药品剂量按患者体表面积90mg/m2计算，用500ml 5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注，1次/周。环磷酰胺用法：药品剂量按患者体表面积600mg/m2计算，加入30ml生理盐水稀释，静脉滴注，第一天，3周为1个疗程。

1.3.2 观察组：注射用曲妥珠单抗用法：首次疗程负荷量按照8mg/kg计算，静脉滴注30min，以后每疗程按维持剂量6mg/kg计算。多西他赛用法：药品剂量按患者体表面积75mg/m2计算，用500ml 5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注1h，第一天，3周为1个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 不良反应：统计两组患者脱发、胃肠道反应、腹泻、骨髓抑制和肝功能损害的发生人数，并计算不良反应发生率。

1.4.2 临床疗效：判定标准：根据实体瘤疗效的判定标准，临床疗效分为肿瘤物进展(PD)：出现新肿物或肿物体积增加>25%；病情稳定(SD)：无新肿物出现，25%<肿物体积减小<50%；部分缓解(PR)：肿物体积减小>50%且维持四周以上；完全缓解(CR)：肿物完全消失且维持四周以上。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.4.3 TK1检测：治疗前后1天清晨饭前抽取3ml静脉血，加入肝素抗凝静置后备用，采用双抗体ELASA法(酶联免疫吸附法)，选用FX-6MG酶联免疫光谱仪进行检测分析，检测方法严格按照试剂盒、仪器操作说明进行操作和质控。

2.结果

2.1 两组患者治疗后不良反应发生情况 经治疗后，观察组患者总不良反应发生率仅为18.3%，显著低于对照组的48.3%，差异具有统计学意义(P<0.05)，结果见表1。

表1 两组患者治疗后不良反应发生情况比较[例(%)]

2.2 两组患者临床疗效情况比较 经治疗后，对照组总有效率为58.3%，显著低于观察组的81.7%，差异具有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组患者临床疗效情况比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后血清中CRP含量情况比较 治疗后两组患者血清中TK1含量均较治疗前显著降低(P<0.05)，差异具有统计学意义；观察组患者血清中TK1含量显著低于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义，结果见表3。

表3两组患者治疗前后血清中TK1含量情况比较(mmol/L)

注：组内与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

3.讨论

乳腺癌在女性患者中发病率逐年升高，且早期乳腺癌基本没有疼痛感，难以发现，因此乳腺癌发病确诊时往往错过了最佳治疗时间[5]。多种致癌因子作用于乳腺上皮细胞致使基因发生突变，造成细胞增殖失控，发生无限制增殖，并演变、进展为肿瘤。肿瘤细胞大量堆积在正常细胞周围，并对其造成挤压、侵蚀，正常组织受到破坏。正常乳腺细胞生物学特性丧失后，细胞间连接程度降低，容易发生脱离并随血液转移至其他部位，若扩散至脏器，严重者危及生命。Ⅲ期乳腺癌主要表现为乳腺外上部乳内肿块，形态差异较大且不规则，质地硬边缘不清晰，侵犯皮肤或内部筋膜；肿块一般不可推动，疼痛感明显，疼痛多为隐痛或阵发性刺痛；乳头有病理性溢液和乳房弧形等症状发生[6]。目前，临床治疗乳腺癌多采用手术切除肿瘤病灶为主，辅助放疗或化疗。但随着分子生物学研究的不断进步，肿瘤分子诊断不断应用到临床治疗中，靶向治疗应运而生，效果显著，完美解决了当代社会女性对外貌及精神文明的诉求[7]。本次研究中，针对HER-2阳性Ⅲ期乳腺癌患者给予两组不同治疗方式，对照组给予常规的盐酸表柔比星联合环磷酰胺治疗，观察组则给予曲妥珠单抗联合多西他赛治疗，效果显著。

表皮生长因子受体2(HER-2)是一种促癌基因，隶属于表皮生长因子受体(EGFR)家族。研究发现[8，9]，发生恶性或侵袭乳腺癌患者中HER-2表达呈阳性，可影响放疗和化疗效果，严重影响预后。乳腺癌细胞中HER-2过表达会造成HER-2异二聚体含量大幅增加，可通过特异的信号通路诱导肿瘤细胞进展[10]。因此，HER-2已经成为评价乳腺癌病变程度、治疗、术后恢复及预后的重要指标。曲妥珠单抗是一种IgGl型重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，在人的框架基础上可与人HER-2的细胞外部位特异性结合，抑制肿瘤细胞的增殖、分化[11]。此外，曲妥珠单抗能通过刺激机体免疫细胞祛除癌细胞，同样能下调HER-2基因，抑制HER-2家族的促生长作用[12]。因此，曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌患者针对性和靶向性较高。但是，单纯地使用曲妥珠单抗难以达到满意效果，且多数患者会出现皮疹、胃肠道反应和骨髓抑制等不良反应[13]。因此，对于寻找新型、高效的Ⅲ期HER-2阳性乳腺癌患者的治疗方式尤为重要。有研究发现[14]，多西他赛是一种新型的人工半合成的紫杉类抗肿瘤药物，其作用机制是通过微管蛋白系统，加强微管蛋白的自身聚合作用，抑制微管的解聚，造成维管束的功能发生紊乱，最终抑制肿瘤细胞的有丝分裂，阻滞在G2M期，达到治疗的目的。多西他赛是乳腺癌二线治疗中疗效最后的药物，且不与紫杉醇、顺铂或5-Fu尿嘧啶发生耐药的细胞株发生交叉耐药[15]。此外，多西他赛的临床不良反应发生较低，整体有效性高。本研究显示，曲妥珠单抗联合多西他赛的治疗方法疗效更高，观察组患者的脱发、胃肠道反应、骨髓抑制和肝功能损害的发生人数明显低于对照组，且总不良反应发生率更低(P<0.05)，说明曲妥珠单抗联合多西他赛能有效改善患者临床症状和疗效，多西他赛能抑制肿瘤细胞的增殖与分化，抑制患者胃管解聚，且联用曲妥珠单抗可降低药物的毒副反应，达到高疗效、高安全性的临床目的。

综上所述，HER-2阳性乳腺癌患者给予曲妥珠单抗联合多西他赛治疗，临床疗效显著，可有效降低患者不良反应发生风险，提高患者健康状况及生活质量。