安罗替尼在EP方案耐药的小细胞肺癌中的治疗疗效和不良反应分析

张克剑 张明锐 张婷婷

1.吉林省肿瘤医院胸部肿瘤外一科，吉林长春 130021；2.吉林大学口腔医院种植中心，吉林长春 130021；3.吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内一科，吉林长春 130021

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是起源于支气管上皮细胞的侵袭性神经内分泌肿瘤，也称为燕麦细胞癌，约占所有肺癌的13 ～15%[1-2]。SCLC 是肺癌中最致命的病理类强的侵袭和转移特性，多数患者确诊时已处于广泛期，只有极少数没有型[3]，其5 年生存率不到7%[4-5]。对于广泛期SCLC患者，国内外指南均推荐依托泊苷联合顺铂（EP 方案）作为一线化疗方案。在实际应用中发现，虽然在临床上给予足量、多程的EP 方案化疗，甚至序贯放射治疗后，患者也只能取得暂时性的临床完全缓解或部分缓解，然而，大部分患者于化疗终止6 个月内出现局部复发或远处转移[6]，即SCLC 产生了EP 方案的耐药性。安罗替尼在临床应用上无需检测驱动基因突变状态，直接作用于肿瘤新生血管，在Ⅱ期临床试验中，安罗替尼组对SCLC 治疗的疾病控制率为71.6%，优于安慰剂组的13.2%[7-8]。本研究将通过病例对照研究，分析安罗替尼治疗EP方案耐药的SCLC 的疗效和不良反应，为临床应用安罗替尼治疗SCLC 提供实践依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年5 月～2019 年3 月吉林省肿瘤医院收治的SCLC 患者共166 例，根据治疗方法不同分为观察A 组、观察B 组、对照组。观察A组44 例：男36 例，女8 例，年龄35 ～80 岁，平均（59.8±8.2）岁；观察B 组56 例，男42 例，女14 例，年龄56 ～79 岁，平均（67.6±4.6）岁；对照组66 例男53 例，女13 例，年龄33 ～84 岁，平均（63.5±6.2）岁。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）病理明确诊断为小细胞肺癌；（2）EP 方案化疗4 ～6个周期后，半年内复查CT 提示疾病缓慢进展或进展者；（3）患者或其家属同意二线使用安罗替尼或联合IC 方案；（4）患者身体状况可耐受治疗。排除标准：（1）病理诊断不明确或诊断为非小细胞肺癌者；（2）无影像学可评估病灶的患者；（3）肿瘤多发转移或合并严重疾病者，身体状况无法耐受治疗者；（4）有出血倾向、凝血功能异常，药物控制不佳的高血压和尿蛋白定量＞1g/24h 者。

1.2 方法

观察A 组给予安罗替尼10mg（正大天晴药业集团，H20180002）口服，D1 ～14，每3 周为1个周期；伊立替康65mg/m2（齐鲁制药有限公司，H20084572）静滴，D1、8，每3 周为个周期；卡铂（齐鲁制药有限公司，H20020180）AUC=5，静滴，D1，每3 周为1 个周期。观察B 组给予安罗替尼8mg 口服，D1 ～14，每3 周为1 个周期。对照组给予伊立替康65mg/m2静滴，D1、8，每3 周为1 个周期；卡铂AUC=5，静滴，D1，每3 周为1 个周期。所有患者治疗过程中的不良反应均给予对症治疗，对于出现严重肝肾功能不全者或发生重度不良事件者，应暂停当前治疗。

1.3 疗效评估及无进展生存期比较

所有患者均在化疗2 周期后和4 周期后行胸部CT评估目标病灶。采用WHO 实体瘤评价标准[9-10]：目标病灶完全消失＞4 周为完全缓解（CR）；目标病灶两个最大垂直经乘积缩小＞50%，持续＞4 周为部分缓解（PR）；介于PR 和PD 之间为病变稳定（SD）；目标病灶两个最大垂直经乘积＞25%为病变进展（PD）。治疗有效率= （CR+PR）/总例数×100%。比较观察组和对照组有效率之间的差异。本研究的无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从EP 方案耐药到患者再次出现肿瘤进展或死亡的时间，以PFS 为研究的终点，分析观察组和对照组PFS 之间的差异。

1.4 不良反应评估

对于化疗和靶向治疗产生的不良反应的评估采用CTCAE4.0 版作为标准[11]。3 ～5 级不良反应定义为重度不良反应，需要暂时停药或临床予以对症治疗。以重度不良反应发生率来评估药物的安全性。

1.5 统计学分析

本研究数据均采用SPSS20.0 软件处理，计量资料以（）表示，采用t 检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间疗效比较

观察A 组与对照组的有效率分别为75.00%（33/44）和54.55%（36/66），差异有统计学意义（χ2=5.399，P ＜0.05），说明IC 方案联合安罗替尼可以提高SCLC 治疗的疗效；观察B 组与对照组的有效率分别为48.21%和54.55%，差异无统计学意义（χ2=0.396，P ＞0.05），说明安罗替尼与IC 方案化疗疗效相当。见表1。

表1 组间疗效比较[n（%）]

2.2 组间无进展生存期比较

观察A 组与对照组的PFS 分别为（9.63±3.81）个月和（5.03±2.26）个月，差异有统计学意义（P ＜0.05），说明IC 方案联合安罗替尼可以提高SCLC 治疗的PFS；观察B 组与对照组的PFS 分别为（5.53±2.04）个月和（5.03±2.26）个月，差异无统计学意义（P ＞0.05），说明安罗替尼与IC 方案延长SCLC 患者的PFS比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.3 组间重度不良反应发生率比较

由表2 和表3 分析结果显示，观察A 组、观察B 组和对照组心血管重度不良反应发生率分别为18.2%、16.1%和1.5%，观察A 组与对照组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），即使用安罗替尼增加了心血管重度不良事件的发生。观察B 组和对照组的重度骨髓抑制发生率分别为0 和10.6%，差异有统计学意义（P ＜0.05），即使用单药安罗替尼相对于化疗来说，减少了重度骨髓抑制的发生。而在其他重度不良反应的发生率上，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

表2 观察A组和对照组重度不良反应发生比较[n（%）]

表3 观察B组和对照组重度不良反应发生比较[n（%）]

3 讨论

在正常组织中，血管生成的启动常常受到严格调节。然而，在肿瘤发生和进展的过程中，促血管生成和抗血管生成之间的平衡消失了，血管生成的开关几乎总是被激活[12-13]。研究表明，肿瘤的血液供应是实体肿瘤生长的限速步骤[14]。而肿瘤微环境中血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成生长因子的过度表达已被广泛认为是形成异常肿瘤脉管系统的主要因素[15]。同时，肿瘤脉管系统已被证明不仅影响肿瘤的生长，而且在促进转移和不良肿瘤微环境中发挥重要作用，加速肿瘤的进展[16]。而安罗替尼不仅可以靶向于血管生长的相关因子，也可以针对肿瘤信号通路发挥抗肿瘤作用[17]。

本研究发现，对于EP 方案耐药的SCLC，安罗替尼联合IC 方案化疗的有效率明显优于IC 方案化疗，安罗替尼单药治疗的有效率与IC 方案疗效相当。以PFS 为研究终点，安罗替尼联合IC 方案化疗能延长EP 方案耐药的SCLC 的PFS 为9.63 个月，单药安罗替尼延长PFS 为5.53 个月，与IC 方案相比，安罗替尼联合IC 方案化疗能显著延长PFS，而单药安罗替尼与IC 方案的PFS 无明显差异。针对于药物的不良反应，安罗替尼联合IC 方案除了增加了严重心血管事件的发生率，其余不良事件的发生与IC方案无差异；单药安罗替尼也同样增加了严重心血管事件的发生率，但减少了化疗引起的重度骨髓抑制的发生率。在临床治疗中，对于严重心血管事件的患者，均积极给予了降压或抗血栓治疗，从而使得严重心血管事件的发生得以可控。因此，对于EP 方案耐药的SCLC 且ECOG ≤2 分的可使用安罗替尼联合IC 方案作为二线治疗，可提高患者的疗效且不增加除心血管事件外的重度不良反应发生率；而ECOG ＞2 分的患者存在化疗禁忌，使用安罗替尼可以达到与IC 方案化疗的疗效且不良反应可控。

安罗替尼在SCLC 的临床研究ALTER1202 试验显示，接受安罗替尼三线治疗或超出治疗范围的患者的中位PFS相较于安慰剂组，治疗时间延长了3.4个月（4.1 比0.7 个月)，而安罗替尼作为二线治疗的SCLC 患者由于样本量较小，还在入组实验中[18]。另外的研究[19]表明，安罗替尼组的中位PFS 为4.3 个月，而安慰剂组为0.7 个月（HR=0.19，P ＜0.01）。总体而言，这些研究进展在一定程度上支持了我们的临床研究，即安罗替尼在SCLC 的治疗中，有相当一部分患者显示出了临床获益。