发作性偏头痛与慢性偏头痛病人中医证型分布及其对外周血CGRP、SP水平的影响

偏头痛是一种常见且易高度致残的原发性慢性神经血管性疾病，根据发作频率及病程长短的不同可将偏头痛分为发作性偏头痛(EM)和慢性偏头痛(CM)两种类型，据《全球疾病负担(GBD)研究报告》显示，偏头痛的全球患病率高达14.7%，是世界三大常见疾病之一，且高居世界致残性疾病第 6位[1-2]。其中CM多由EM进展转化而来，但其转化机制尚不明确。三叉神经血管反射学说是偏头痛发病机制的主流学说之一，降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)被认为是引起血管扩张和神经源性炎症的主要活性物质[3]。已有研究表明，CM病人的CGRP水平相较于EM有显著增加[4]。有报道称，偏头痛发作时，人体外周血中CGRP、P 物质等神经递质的水平会发生不同的变化，而且这些变化可能与偏头痛的发生、持续等有关[5-6]。国外有研究表明CGRP是目前公认的偏头痛神经生物学标志物，其含量的变化更是影响偏头痛的重要原因[7-8]。偏头痛属于中医学“头风”“脑风”等范畴，分析偏头痛病人中医辨证分型对于指导偏头痛的治疗意义重大，而对不同类型偏头痛病人的中医证型分布分析也是了解不同类型偏头痛发病机制差异的一个切入点。本研究采取分组研究方式，观察病人EM、CM发作间期CGRP、SP水平变化情况，并对中医证型分布差异进行统计分析，从中医理论出发探讨EM向CM转化的可能病机，为CM的预防和辨证治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年10月—2018年10月在我院门诊及住院治疗的偏头痛病人共102例，其中EM组52例，男20例，女32例；年龄(40.24±5.21)岁；病程7个月至9年，平均(7.21±2.54)年。CM组50例，男18例，女32例；年龄(39.92±6.08)岁；病程6个月至10年，平均(6.74±2.37)年。从体检中心正常体检人群中选取50名作为对照组(NC组)，男20名，女30名；年龄(42.17±3.71)岁。3组之间年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准 病例组纳入标准：符合《国际头痛疾病分类》(第2版)中对EM的诊断标准：符合有先兆或无先兆偏头痛诊断标准，偏头痛每月发作小于15 d及慢性偏头痛(无药物过量情况下，偏头痛每月发作≥15 d)，持续3个月及以上。无肝、肾、造血系统及内分泌系统、心脏等严重原发性疾病。经头颅CT或磁共振(MRI)扫描证实无器质性改变。签署知情同意书。

NC组纳入标准：无主观头痛症状，并且未被诊断过以头痛为主要症状的疾病或任何急性或慢性疼痛症，无服用任何常规药物。

排除标准：不符合诊断及纳入标准；排除其他疾病导致的普通偏头痛及先兆性偏头痛；年龄<18岁或>75岁者。

1.3 中医辨病辨证标准 参考《实用中医内科学》头痛中医诊断依据及《头痛(偏头痛)中医诊疗方案(2017年版)》中对偏头痛分型，将所有病例组病人划分为肝阳上亢证、痰浊内阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾亏虚证5种证型。详见表1。

表1 5种头痛证型表现

1.4 血液采集及血清CGRP、SP检测 夜间禁食后，于次日08：00～10：00间抽取血液样品。在取样当天，所有病人和对照组受试者都被询问72 h以来是否出现头痛，若抽血前72 h未出现头痛，则表明受试者处于发作间期，可以进行抽血。血液样品在室温下凝固30 min，放入4 ℃低温离心机，2 000 r/min离心15 min，用移液器吸取上清，放于-80 ℃冰箱保存待测。采用ELISA方法测定血清中CGRP及SP水平，严格按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒敏感度为1.0 ng/L[9]。

2 结 果

2.1 偏头痛病人与正常对照组CGRP、SP水平比较 CM组发作间期CGRP、SP水平明显高于EM组发作间期的病人水平，且两组均高于正常对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 偏头痛病人与正常对照组CGRP、SP水平比较(±s) pg/mL

与NC组比较，1)P<0.05；与EM组比较，2)P<0.05

2.2 EM组与CM组中医单证分布比较 临床辨证中，偏头痛病人多为两证或三证并存的复杂证候表现，统计时按单证出现频次进行累加。中医单证分布比较，CM组瘀血阻络证、肝阳上亢证出现率明显高于EM组，痰浊内阻证出现率明显低于EM组，差异均有统计学意义(P<0.05)。肝肾亏虚、气血两虚出现率组间差异较小，比较差异无统计学意义(P>0.05)。中医证型中，74%的瘀血阻络型和70%的肝阳上亢证为CM病人，53.85%的痰浊内阻型为EM病人。详见表3。

表3 偏头痛病人中医单证分布比较 例(%)

与EM组比较，1)P<0.05

2.3 偏头痛病人各中医证型分组间CGRP、SP水平比较 对所有偏头痛病人按照证型划分并统计CGRP、SP水平，瘀血阻络证、肝阳上亢证病人外周血CGRP、SP水平明显高于其余各证型，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 偏头痛病人各中医证型分组病人CGRP、SP水平比较(±s) pg/mL

与肝阳上亢证比较，1)P<0.05；与瘀血阻络证比较，2)P<0.05

3 讨 论

偏头痛是一种常见的慢性神经血管疾患，分为EM与CM两种不同类型。由中华医学会疼痛学分会公布的“中国头痛流行病学调查”结果表明，我国内地18～65岁人群，偏头痛发病率为9.3%。研究表明，除了偏头痛本身所导致的疾病负担以外，由它带来的潜在脑缺血风险也引起了医学研究者的重视，有先兆偏头痛是独立的卒中危险因素[10]。EM的特点是每月头痛天数不超过14 d，而CM的特点是每月头痛天数≥15 d。CM和EM之间具有复杂的关系，每年约有2.5%的EM病人转化为CM，虽然CM的病程可逆，但漫长的转化过程仍然会给病人带来巨大的痛苦和生活负担。研究表明，急性偏头痛治疗药物的过度使用、肥胖、抑郁以及压力性生活事件等是导致EM向CM转化的危险因素[11]，但EM向CM转化的机制尚不明确。由于CM的临床流行病学特征和治疗反应模式与EM不同，所以更深入地认识EM与CM之间的差异，寻找其可能的转化机制十分必要。

近几年的研究发现，三叉神经血管反射学说作为血管源学说的代表可能与偏头痛的发病机制密切相关。当三叉神经末梢受到有害刺激后，释放神经递质如 CGRP、SP 等，使血管扩张、通透性增加，血浆蛋白等渗出、诱发肥大细胞释放组胺等物质引起神经源性炎症，最终导致头痛的发生[12]。最新的一些研究也为神经肽物质(CGRP、SP、神经激肽A)参与偏头痛提供了新的证据[13]。此外，有研究发现，CM病人的CGRP水平相较于EM有显著增加，并认为发作间期CGRP水平的增高可作为CM的生物标志物[4]。而P物质在CM病人与EM病人中的差异性尚未见有相关报道。基于以上研究成果，本研究将神经肽物质CGRP、SP作为主要检测指标，分别抽取处于发作间期的CM、EM病人及健康对照组外周血样本，应用ELISA检测方法测定血清中CGRP及SP水平。检测结果表明，CM发作间期的CGRP、SP水平明显高于EM发作间期的水平，差异均有统计学意义(P<0.05)；且两组高于正常对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示外周血CGRP、SP水平升高可能是EM进展为CM的重要标志。

偏头痛属于中医学“头风”“脑风”等范畴，《素问·风论》中指出其病因主要有外感和内伤两大类。对头风的辨证分型历代医家也有不同见解，如张仲景在《伤寒论》中将头痛分为太阳、阳明、少阳、厥阴病头痛，并列出了不同的治疗方药。李东垣将头风分类为伤寒头痛、湿热头痛、偏头痛、真头痛、气虚头痛、血虚头痛、气血俱虚头痛、厥逆头痛等诸多类型。清代王清任倡导瘀血致病，指出其活血化瘀方“血府逐瘀汤”治疗“无表证，无里证，无气虚，痰饮等证”之头痛，一剂而愈[14]。对于偏头痛的中医辨病辨证分型，国家中医药管理局通过发布《头痛(偏头痛)中医诊疗方案(2017年版)》进行了规范，将偏头痛的中医分型划分为：肝阳上亢证、痰浊内阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾亏虚证五型[15]。本研究分别统计了CM病人和EM病人中医证型分布情况，发现CM组瘀血阻络证、肝阳上亢证出现率明显高于EM组，差异均有统计学意义(P<0.05)；痰浊内阻证出现率明显低于EM组，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中，肝肾亏虚证、气血两虚证出现率组间差异较小。分析两组病人偏头痛证型分布差异：EM病人以痰浊内阻证居多。古云“百病皆由痰作祟”，历代医家对痰生百病也多有见地，如朱丹溪认为“怪疾多属痰，痰火生异证”，张介宾认为“痰生百病，百病多兼有痰”。现代人由于饮食追求辛辣油腻，生活上劳逸适宜、起居无常，所以更容易化生痰浊，阻塞气机，而致浊阴不降，清窍被蒙发为头痛。而脾胃为后天之本，脾为生痰之源，脾虽受损，但余力仍在，尚有运化能力，故头痛多能短时间好转，与西医EM相符。CM病人以瘀血阻络证、肝阳上亢证居多，《素问·至真要大论》云：“诸风掉眩，皆属于肝。”肝阳上亢又称肝阳上逆，肝阳偏旺。本虚标实证。多因肝肾阴虚，水不涵木，肝阳亢逆无所制，气火上扰头目而致头痛。此证人体阴阳平衡已破，全身气机已然失调难以速愈，故成久病。瘀血阻络证多是各种原因导致体内瘀血阻滞经络而成，瘀血不去新血难生，经络受阻则气机不畅，不通则痛，瘀血难去多成久病。因此，CM病人肝阳上亢证与瘀血阻络证常见。比较偏头痛病人各中医证型分组间CGRP、SP水平，瘀血阻络证、肝阳上亢证病人外周血CGRP、SP水平明显高于其余各证型病人，差异均有统计学意义(P<0.05)，与CM病人外周血CGRP、SP水平升高相一致。

综上所述，外周血CGRP、SP水平升高可能是EM进展为CM的重要标志，瘀血阻络证和肝阳上亢证是CM的主要证型，同时，两种证型的外周血CGRP、SP水平较高与CM相符。临床诊疗中，对于辨证为瘀血阻络证和肝阳上亢证的EM病人，应更加予以重视，应用干预性药物，为早期预防和诊治CM提供帮助。