复方生脉成骨胶囊防治激素性股骨头坏死的MRI评价*

谢中胜 陈志强 李涌涛 张大桂 张凯诚 莫焕涛

激素性股骨头坏死(SIONFH)通常由于长期或过量的激素导致了血管阻断，骨髓内骨细胞和成骨细胞死亡的病理过程[1，2]。常见的症状包括疼痛、跛行，病理现象多见空骨陷窝增多、病理性微骨折、塌陷等[3]。X线平片、CT扫描往往无法察知阳性征象而出现漏诊、误诊等情况，以致导致SIONFH治疗的延误[4]。SIONFH的西医治疗以对症治疗为主，但缓解疼痛并不能阻止疾病发展进程；且止痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs) 长期使用可引起严重的消化道、心血管和肾脏损害。在此背景下，中医药治疗SIONFH 受到国内外学者的关注和肯定。前期研究发现补益肝肾、活血祛瘀中药能增加SIONFH动物模型的血管化及减少成脂效应，延缓骨坏死过程[5]。

复方生脉成骨胶囊是我院骨伤科的经验方，以木豆叶为主要成分，具有活血祛瘀的功效，是治疗SIONFH的经典中成药[6]。目前，随着MRI成像的广泛普及，其对坏死组织有了更高分辨率及多平面征象，更好地显示软骨、软骨下骨、骨组织等组织结构受损情况，目前已成为准确诊断股骨头坏死的常用的检查方法以及金标准，可以更好地衡量中药对于SIONFH坏死组织修复的功效。本研究拟在前期研究基础上，观察复方生脉成骨胶囊对SIONFH患者核磁共振坏死区、表面积和承重面的影响，以期探讨复方生脉成骨胶囊促进SIONFH修复的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年8月—2019年5月在五华中医医院骨科收治的股骨头坏死患者41例，其中男性15例，女性26例；年龄32～56岁，平均46岁；患者出现髋关节疼痛的时间为1.5～21.4个月，平均9.95个月。根据ARCO分期分为I期组、II期组、III期组，3组完成试验37例，脱落4例。

1.2 诊断标准参照《成人股骨头坏死诊疗标准专家共识( 2012 年版) 》所规定的诊断标准[7]。

1.3 纳入标准符合股骨头坏死的诊断标准，ARCOIII期不累及外侧柱，适合中成药治疗；无与激素性股骨头坏死无关的慢性基础疾病；无传染性疾病，如乙型肝炎、梅毒等；无髋部外伤史；无长期酗酒史；有明确的激素使用史；除服用激素外，无长期服用其他影响骨代谢的药物；年龄20～60岁；患者知情同意。

1.4 排除标准大于III期，且累及或不累及外侧柱，需采用保髋手术或全髋置换手术；有与股骨头坏死无关的严重慢性基础疾病；有传染性疾病，如乙型肝炎、梅毒等；有髋部外伤史或长期酗酒史；无明确的激素使用史；长期服用其它影响骨代谢的药物；年龄<20岁或>60岁；患者未知情同意。

1.5 治疗方法用复方生脉成骨胶囊,4粒/次, 每日3次，饭后温水送服。

1.6 MRI成像与分析

1.6.1 实验设备由广州中医药大学中医骨伤科学数字化重点实验室提供：1)医学成像仪: Mimics13.1(比利时Materialise公司)；2)三维图像处理软件：Geomagic-Studio 11 (美国Geomagic公司)和 Pro/E5.1(美国PTC公司)；3)ImageJ图像处理器(美国National Institutes of Health)；4) 图像工作站: Windows XP 操作系统，Pentium 4 Dual Core 1.2 GHz CPU(美国Intel公司)，4 g内存，256 MBGeforce 2 独立显卡(美国NVIDIA公司)和 500 g 硬盘。

1.6.2 MR成像选取患者患侧髋关节成像。受检者静卧30 min，下肢与心脏处于同一高度。GE1.5T高分辨率磁共振成像系统(最小空间分辨率≤0.03 mm，由五华中医医院放射科提供)，使用体部线圈。扫描序列如下：轴位T2WI、轴位T2WI压脂及冠状位T1WI序列。其中，轴位T2WI序列：TR/TE=4100 ms/85 ms，层厚/层间距为2 mm/0.2 mm，FOV180 mm×180 mm，矩阵320×224。轴位T2WI压脂序列：TR/TE=367 ms/76.8 ms，层厚/层间距2 mm/0.2 mm，FOV170 mm×170 mm，矩阵320×224。冠状位T1WI序列：TR/TE= 4134 ms/85 ms，层厚/层间距2 mm/0.2 mm，FOV180 mm×180 mm，矩阵320×224。生成的图像文件保存为DICOM 格式，通过移动硬盘拷贝至计算机工作站。

1.6.3 图像处理与数据分析由2名中医骨伤科学实验室研究员进行操作。基于患者的MRI影像资料，利用 Mimics 13.1重建坏死区、硬化区的三维结构；利用ImageJ评价承重区冠状面坏死面积和硬化区面积在股骨头纵切面中的比值。操作步骤，基于MRI的髋关节软骨结构进行三维重建：将股骨头与髋臼负重区骨性边界之间的区域定义为软骨轮廓，头内高信号区为坏死区。使用Edit Masks编辑工具，在T1和T2加权像上根据坏死区边界的低信号线绘出坏死区修复带的下界，然后通过 3D Calculate 命令重建出坏死区三维模型，并进行测量分析。

1.7 观察指标临床疗效检测：参照《中医病证诊断疗效标准》：治愈(症状消失)：行走无跛行，髋关节无疼痛，下肢无短缩，功能完全或基本恢复，X线片股骨头死骨区塌陷、骨坏死及骨增生硬化现象基本消失；好转：症状减轻，髋关节活动功能改善，下肢短缩在1 cm左右，X线片股骨头变大或扁平，但骨坏死及骨增生硬化现象有改善；未愈：症状无改善，X线片征象无改变。Harris髋关节量表评分：由两名骨科主治医师结合患者主诉及体检进行Harris评分，记录患者髋关节疼痛情况，包括疼痛评估、关节功能评估、关节运动评估及行走能力4个部分，总分为100分。磁共振测量指标：坏死区体积(volume of necrotic area,Vna)、硬化区体积(volume of hardern area, Vha)，病灶区表面积(病灶区为坏死区和硬化区总和，surface area of focal zone, Sfz)、体积比(硬化区与坏死区体积比，Vha/Vna)、承重坏死面积(necrotic area underwight, Anau)。

1.8 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件包，计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者疗效比较8周治疗后，I期患者总有效率(治愈+好转)100%，II期患者总有效率94.11%，III期患者总有效率87.50%。 见表1。

表1 3组患者临床总体疗效比较 (例，%)

2.2 3组患者Harris髋关节评分比较本研究37例患者中，Harris得分小于70分的有1例，70～79分的有23例，80～89分的有12例，90～100分的有1例。治疗后3组患者的Harris髋关节评分较治疗前均升高(P<0.05)。

2.3 3组患者三维重建SIONFH坏死病灶情况比较将患者髋关节MRI数据导入 Mimics 13.1软件，经阈值分割、编辑蒙板、填补空洞和光顺处理等步骤建立病变股骨头坏死区、硬化区三维模型，可以立体显示病变坏死灶，见图1。结果表明，复方生脉成骨胶囊治疗前，坏死区、硬化区体积、坏死病灶表面积随ARCO分期升高而增加；与治疗前相比，治疗后各组坏死区体积均相对减少(P<0.05)，硬化区体积均增加(P<0.05)；治疗前I期与II期差异无统计学意义；III期体积比前2组有较大增加(P<0.01)；与治疗前相比，II期治疗后体积比明显增加(P<0.01)。见表2。图1, 男31岁，右侧激素性股骨头坏死(ARCO III期)。(a)工作站扫描患者MRI图像，MR表现坏死区为信号多不均匀，T1WI多以低信号或等低信号为主，T2WI多以混杂高信号为主(白色虚线内)；硬化区多为内高外低的双线征表现(黄色虚线内)；(b)三维重建股骨头坏死髋关节模型，依据磁共振信号不同对坏死区与硬化区进行标注；(c)提取病灶区域，纳入Mimics分析计算。

2.4 3组患者承重区坏死区域情况比较将患者髋关节MRI数据导入ImageJ软件，选取承重区冠状面图层，截取图像，并用软件识别区域灰度，分析出坏死区和硬化区，以及全股骨头球面积，并分别求得比值。结果可得，复方生脉成骨胶囊治疗前，承重坏死区、硬化区面积随ARCO分期升高而增加(P<0.05)；与治疗前相比，治疗后各组坏死区面积均相对较少(P<0.05)，硬化区面积均增加(P<0.05)。见表3。

图1

表2 3组患者治疗前后坏死区、硬化区体积与病灶表面积比较(例，

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与I期治疗前比较，3)P<0.05，4)P<0.01

表3 3组患者治疗前后承重区坏死区与硬化区面积比较 (例，

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与I期治疗前比较，3)P<0.05，4)P<0.01

3 讨论

SIONFH是一种骨科当中高致残率的关节疾病，在长期过度运用糖皮质激素的人群当中十分高发[8]。但直至目前尚不完全清楚其发病机制[9]。目前比较认可的解释是：SIONFH骨微环境中抑制骨组织合成，增加骨吸收，引发骨样组织形成障碍，从而引发骨质疏松、骨小梁塌陷，病变部位小动脉、毛细血管受到压迫导致局部循环不畅，进而引发骨组织坏死。SIONFH在中医学中归于“骨蚀”“骨痹”“骨痿”范畴，基本病机是气滞血瘀、肝肾亏虚，治疗的基本原则是活血祛瘀法[10]。复方生脉成骨胶囊是我院骨伤科的经验方，具有活血化瘀、补肾健骨、行气止痛等功效，研究表明胶囊可改善生存率、疼痛、ARCO 分期、坏死部位、坏死指数、骨髓水肿。本研究结果表明，复方生脉成骨胶囊能明显改善SIONFH临床症状，相对于对照组，试验组的髋关节Harris评分降低，并促进坏死修复，坏死区减少，硬化区增多。

SIONFH早期坏死区局灶性微骨折伴随骨髓水肿。本次研究基于上述的SIONFH骨微环境认识，分析MRI的征象改变。股骨头坏死最早的MR表现是软骨下骨出现不规则的异常高信号。股骨头坏死区的MR表现：其内信号多不均匀，T1WI多以低信号或等低信号为主，T2WI多以混杂高信号为主；硬化区多为内高外低的双线征表现[11]。在发生坏死信号改变之后，坏死区和硬化区轮廓也呈现动态变化[12]。硬化带作为正常区与坏死区的过渡带，在修复过程中发挥非常重要的作用[13]。MRI股骨头坏死对于坏死区的识别敏感，足以产生显著的弛豫时间变化；MRI对硬化带也较为敏感，通常显示为“双线征”，中药药物的介入可对二者的动态变化产生影响，从而干预坏死的发展。因此，本次研究采用的成像序列中生成图象文件保存为DICOM格式，通过移动硬盘拷贝至计算机工作站，并通过Mimics软件精确三维重建了SIONFH患者髋关节，以评价复方生脉成骨胶囊对不同程度的SIONFH硬化和硬化带体积的改变和影响，用ImageJ分析了承重区坏死与硬化带面积的表现，并获得相应数值。

本研究结果显示，复方生脉成骨胶囊对各期患者均有较高的有效率，3组患者的Harris髋关节评分治疗后较治疗前均明显增加。治疗前，坏死区、硬化区体积、坏死病灶表面积随ARCO分期升高而增加；与治疗前相比，治疗后各组坏死区体积、承重坏死面积均相对较少，硬化区体积、承重硬化面积均增加；各组体积比比较，III期体积比前2组有较大增加；与治疗前相比，II期治疗后体积比明显增加。治疗前承重坏死区、硬化区面积随ARCO分期升高而增加；其原因可能是：复方生脉成骨胶囊可一定程度促进坏死区修复，并向硬化区转化。尽管扩大了头内结构的不稳定性，但硬化区作为修复带，从病理结构分析中是血管长入坏死区，并抑制坏死扩张的重要途径。而硬化区的扩大会增加头内微结构的重新平衡，从而获得更好的力学新平衡。

本研究提示临床上运用活血祛瘀法治疗SIONFH要把握好坏死区和硬化区二者的关系，即借助血管张力，扩大硬化区抑制坏死区，又要防止硬化区所带来的力学新平衡，加重了股骨头塌陷风险。认识和权衡二者的利弊，将是临床医师判断病情进展和采取有效措施进行保髋或者换髋的重要依据。