抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1抗体相关脑炎临床分析

向 鹏，李莉萍

(首都医科大学宣武医院 神经内科，北京100053)

AE 是以癫痫发作、精神障碍、认知功能减退为主要特点的一组疾病，指由神经元细胞内或细胞表面的相关抗体引发的抗原抗体相关脑炎[1]。富亮氨酸胶质瘤失活1(LGl1)抗体相关脑炎是AE的常见类型。流行病学调查研究显示，约占AE的30%[2]。本研究回顾分析近 3年首都医科大学宣武医院诊断与治疗的10例LGI1抗体相关脑炎患者的临床资料，总结其临床表现、影像学和脑电图特点、治疗及预后，以期提高临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2019年1月在我院确诊的LGI1抗体阳性的自身免疫性脑炎患者10例，男 4例(40%)，女6例(60%)；发病年龄25-76岁，平均58.4岁。入组标准：符合2017 年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的诊断要点[3]：①急性或亚急性起病，进行性加重； ② 临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS；③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症；④ 头颅 MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；⑤ 脑电图异常；⑥ 血清和(或)脑脊液抗 LGI 抗体阳性。排除标准：排除甲状腺功能、肝肾功等异常引起的相关疾病。

1.2 方法

总结所有患者的临床特点、影像学表现、脑电图特点、治疗、疾病转归进行回顾性研究，并结合相关文献进行分析。

2 结果

2.1 临床表现

本研究10例患者中4例男性，6例女性，年龄25-76岁，平均58.4岁。自出现症状至首次就诊时间7天-1年，其中2例患者有发热、头晕的前驱症状，6例出现认知功能下降，其中5例患者以认知障碍为首发症状，5例患者出现癫痫发作，3例表现为全面强直阵挛发作，2例表现为局灶性发作，3例出现FBDS，1例出现贪吃表现，3例出现睡眠障碍，其中2例表现为贪睡，1例表现为睡眠浅，6例患者行神经心理评估均出现不同程度的认知功能下降。5例出现低钠血症，均在治疗后缓解。

2.2 脑脊液改变

10例患者均行腰穿检查，脑脊液压力在80-230 mmH2O，中位数为 170 mmH2O，蛋白范围在0.14-0.88 g/L，中位数为0.36 g/L，8例(47%)蛋白轻度升高，余正常。细胞数( 0-5 )×106/L，中位数 2×106/L，10例患者中有7例血和脑脊液抗LGll抗体均阳性，2例血LGll抗体阳性，1例血LGll抗体+/-，脑脊液阴性。

2.3 影像学表现

10例患者的头颅核磁结果显示4例颅内发现本次疾病相关的异常病灶，病变位于一侧或双侧的颞叶、海马、杏仁核为主，其余6例患者中5例颅内陈旧性腔隙性梗死灶或缺血灶、1例颅内含铁血黄素沉积。其中1例头颅核磁阴性的患者行PET-CT检查发现双侧颞叶及额叶摄取减低，1例核磁表现为双侧颞叶信号异常、双海马头、杏仁体肿胀的患者，PET-CT结果提示双额、双顶灌注减低，与核磁所见的病灶不完全一致。1例核磁表现为缺血灶的患者，PET-CT结果显示各皮层放射分布均减低。

2.4 脑电图表现

10例患者均进行视频脑电图监测，2例脑电活动未见异常，6例表现弥漫性慢波增多或以额颞区为主的局灶性慢波；2例表现为局灶起源的痫样放电；1例视频脑电图监测到发作。

2.5 治疗及预后

10例患者中7例静脉注射免疫球蛋白联合激素、2例单用丙球、1例激素联合硫唑嘌呤。10例病人中6例出现记忆下降、反应迟钝等认知功能障碍表现，治疗后均好转，8例出现低钠血症，经治疗后好转，未再次出现低钠血症。5例出现癫痫表现的患者接受抗癫痫药物治疗，随访1年癫痫发作减少≥50%，1例患者在应用奥卡西平后出现药物性肝损害，经调整治疗后肝功能恢复正常，癫痫发作频率减少。5例患者随访，4例患者随访1年均停用抗癫痫药物，1例药物性肝损伤的病人，经调整抗癫痫药物后肝功能转好，总体预后良好。10患者均进行肿瘤筛查，未发现肿瘤迹象。

3 讨论

LGI1抗体相关脑炎是Irani等在2010年首次报道的，他们在96例抗钾离子通道抗体阳性患者脑组织提取物中分离出LGl1抗体，为一种跨突触蛋白黏附分子[4]，主要分布在海马和颞叶。LGl1连接突触前膜解整合素金属蛋白酶23(ADAM23)与突触后膜解整合素金属蛋白酶22(ADAM22)，形成突触间蛋白复合物，使抑制信号从突触前钾离子通道传递给突触后膜 ɑ- 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，LGl1 抗体破坏这种抑制性信号传递而导致癫痫[5]，此外，LGI1抗体破坏长时程抑制和长时程增强，导致患者记忆力下降[6，7]。LGl1抗体破坏LGl1/ ADAM22 /ADAM23间相互作用是 LGl1抗体脑炎患者癫痫和认知功能障碍的主要发病机制[8]。癫痫发作的表现形式多种多样，在本研究10例患者中有5例出现癫痫发作，3例表现为全面强直阵挛发作，2例表现为局灶性发作，4例患者对抗癫痫药物反应良好，1例表现为全面强直阵挛发作的患者在入院后2周内未再出现癫痫发作，但在出院后再次出现频繁的癫痫发作及认知功能下降，经复查腰穿后抗LGI1抗体仍为阳性，但滴度有所下降，再次给予丙种球蛋白及激素联合应用后癫痫发作控制良好。FBDS是LGl1抗体相关脑炎最常见及特征性的临床表现[9]，可由情绪激动和噪音等诱发，特点为短暂、频繁的同侧面部、手臂乃至下肢的肌张力障碍样发作(FBDS)，持续时间通常<3S，每日发作频率平均高达50次[10，11]。Irani等[9]在FBDS患者的FDG-PET上发现基底节异常代谢。Gao 等[12]认为FDBS是由颞叶的异常放电波及岛叶而导致的一种岛叶癫痫。因此关于FBDS属于癫痫发作的类型还是肌张力障碍发作，目前尚存在争议。本组患者中3例出现FBDS，对抗癫痫药物反应欠佳，均在接受丙球或丙球联合激素治疗后得到控制。与文献报道一致。认知障碍是抗LGl1脑炎的常见症状且常常是首发症状，本组10患者中有5例以认知障碍起病而来就诊的，入院后接受神经心理评估(简易智能量表或蒙特利尔认知功能量表)均证实存在确切的认知功能下降，经免疫治疗后MMSE或Moca评分均明显改善。因此中老年患者急性或亚急性出现的认知功能障碍应注意鉴别抗LGI1相关抗体脑炎，以免延误治疗，影响预后。本组10例患者中有2例出现睡眠障碍，这在以往LGl1抗体脑炎的报道中不多见[13]，国内学者孙鹤阳[14]等人的一项研究报道，观察了13例LGll抗体脑炎，13例患者均存在睡眠障碍，经多导睡眠图检查发现可表现为多种类型睡眠障碍包括失眠、嗜睡、快速眼球运动期睡眠行为障碍和不自主运动。免疫治疗可明显改善睡眠障碍及其他神经系统症状。可见睡眠障碍在LGll抗体脑炎患者中并不少见。据文献报道[15]有约60%的LGl1抗体脑炎患者会出现顽固性低钠血症，而其他类型的自身免疫性脑炎患者中少见[16]，可能与LGl1在下丘脑和肾脏共表达有关。本组的10例患者中有5例出现低钠血症，但均在补充浓氯化钠治疗后症状好转，不属于典型的顽固性低钠血症。但出现低钠血症的比例与以往报道相近。在我们观察的10例患者中有1例患者出现贪吃症状(平素每餐进食米饭4两，发病后每餐可进食米饭1斤)，该症状在以往的文献中少有报道，可能与边缘系统受累有关。

自身免疫性脑炎的诊断要结合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像及脑电图等检查结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据[17]。在本组观察的10例患者中，脑脊液常规及生化均未见特异性改变，影像学检查4例颅内发现本次疾病相关的异常病灶，脑电图检查8例有阳性发现，神经元抗体检查10例患者有7例血和脑脊液抗LGll抗体均阳性，2例血LGll抗体阳性，1例血LGll抗体+/-，脑脊液阴性，根据专家共识，本组10例患者均达到确诊标准。

2017年中国自身免疫性脑炎诊治专家共识指出，AE的治疗包括免疫治疗、抗癫痫、对症支持及康复治疗[3]。研究表明，尽早启动免疫治疗能确切改善预后。一线的免疫治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆交换。二线免疫药物包括利妥昔单抗、环磷酰胺，主要用于一线药物疗效欠佳时[18,19]。2013年Shin等研究发现，糖皮质激素联合应用丙种球蛋白治疗与单独应用糖皮质激素效果相比，结果发现联合应用能够更好更快的改善临床症状，单独应用糖皮质激素容易复发[20]。本组10例患者无一例外均在确诊后立即启动免疫治疗，其中7例接受丙球+糖皮质激素治疗，7例患者的癫痫发作控制良好，随访1年均达到无发作。认知功能障碍经神经心理评估发现MMSE或/和MOCa评分均明显改善，FBDS等症状均2例患者单用丙种球蛋白，2例患者中1例在出院1周后再次出现频繁的癫痫发作、认知功能下降，考虑为复发，再次行腰椎穿刺脑脊液化验抗LGI1抗体仍为阳性，再次给予丙球联合糖皮质激素治疗，调整抗癫痫药物后癫痫发作得到有效控制，认知功能有所恢复，本研究中10例患者总体预后较好。

综上，LGll抗体相关的自身免疫性脑炎主要表现为不同程度的认知功能下降、不同类型的癫痫发作、精神症状，低钠血症及FBDS是LGll抗体脑炎的特征性症状，此外还可出现各种类型的睡眠障碍、贪吃等少见症状。脑脊液常规及生化常无特异性改变，头颅影像学检查可发现一侧或双侧颞叶异常信号，部分患者PET-CT检查可见基底节区的高代谢，脑炎相关抗体检测是重要的确诊依据。一经诊断，应立即启动免疫治疗，早期丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗优于单用糖皮质激素，认知障碍和FDBS及癫痫发作对于免疫治疗反应良好，总体预后良好。对于出现快速进展痴呆、癫痫精神症状或FBDS等特征性症状后应尽早行血及脑脊液的LGll抗体检测，最大程度改善患者预后。