氧化三甲胺与心血管疾病研究进展

吴箴言,刘美君,谭林琳,费运微,李 实，王智慧*

(1.吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041；2.吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130033)

氧化三甲胺(TMAO)是在人体摄入富含胆碱、左旋肉碱、卵磷脂等高脂营养物质后经肠道微生物转化后生成三甲胺(TMA),而后在肝脏的作用下生成的一种小分子化合物[1]。有相关研究表明，心血管疾病及不良心血管事件的发生与TMAO的产生、代谢过程相关，因此TMAO或可作心血管疾病诊断及治疗的潜在靶点[2,3]。本文就TMAO的生物学特性及其与心血管疾病的联系进行综述。

1 TMAO 的合成、代谢及生物特性

人类摄入的食物中的富含磷脂脂、左旋肉碱 、胆碱等物质，这些物质会在肠道经肠道微生物产生的胆碱三甲胺裂解酶的作用下生成TMA[4]。TMA通过门脉循环进入肝脏后由肝脏生成的黄素单加氧酶(FMO )氧化成TMAO，最后主要经过肾脏以尿液的形式排出体外。研究发现[5]，将TMA转化为 TMAO 的FMO有多种分型，其中以FMO3活性最强，且男性体内FMO3表达水平较女性显著偏低。Shih等[6]发现FMO3是调控胆固醇及其它脂质代谢过程中的重要影响因子，实验鼠体内过度表达FMO3可对TMAO的水平有明显提高，而抑制FMO3可使TMAO的水平明显降低。研究表明[7]，对实验小鼠进行为期1周的广谱抗生素治疗后发现小鼠体内TMAO水平明显降低，由此我们可以推断出肠道细菌的活性与TMAO的产生密切相关。也有研究表明[8],血浆TMAO水平与肠道微生物活性、胆碱类食物摄入量以及FMO活性相关，其中以肠道菌群生物活性及摄入胆碱类食物量为主要因素，研究中也发现比起以肉食或杂食为主的生物，素食者血TMAO水平明显更低，且TMAO水平与基因的关系不大。TMAO不仅是一种电子受体，可直接参与氧化反应，它也是一种渗透物，可以参与调节细胞内外渗透压，除此之外，它还可以促进核酸、蛋白质稳定性，参与调节各种酶的活性和激素的反应活性[9]。

2 TMAO与心血管疾病

2.1 TMAO与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种常见的动脉硬化类型。总结近些年相关研究来看，肠道菌群的种类及数量的变化与动脉粥样硬化的进程之间存在密切联系。相关研究表明[10]，依据确诊动脉粥样硬化的患者体内菌类数据统计，柯林斯菌属等数量有明显增加，而罗氏菌属和优杆菌属的数量则明显减少。有学者研究发现，肠道微生物代谢物TMA和TMAO均对小鼠和人发生动脉粥样硬化呈促进作用，并且甜菜碱和胆碱作为磷脂酰胆碱代谢物均与促进小鼠动脉粥样硬化和人类动脉粥样硬化风险呈明显相关性[11-13]。临床也做了大量探究来印证以上研究的真实性，有一临床研究表明[14]，TMAO的水平增高使得急性心肌梗死、心源性休克和死亡的发生率升高并使得心血管疾病的发病风险增加。也有临床研究表明[15]，TMAO水平或可作为预测长期和短期恶性心血管病事件的一种重要指标。此外，TMAO还可以对核转录因子(NF)-κB 磷酸化进行诱导使其转运至核内，进而对多种动脉粥样硬化相关基因表达进行调节，影响动脉粥样硬化的形成[16]。这些研究探索为我们日后针对动脉粥样硬化患者的诊断及治疗提供新的思路。

2.2 TMAO与心力衰竭

心力衰竭主要由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，导致静脉系统血液淤积所致，它是临床上多种心血管疾病的常见不良并发症。近年来对于心力衰竭患者的诊治手段已有明显的提升，但其死亡率仍然很高。已有大量研究表明，TMAO与心力衰竭的发生及发展密切相关。在一项研究使用横向主动脉弓缩窄模型来诱导HF大鼠的实验中，实验结果证明在引导左心泵血功能下降、加速心室重构进展、加快心肌间质细胞和血管周围纤维化以及血浆BNP 水平升高方面TMAO起到了明显的促进作用[17]。Koeth等[18]经研究表明，TMAO可通过对胆固醇的转运及代谢进行干扰，使得动脉粥样硬化的进程明显加快，诱发并加快心力衰竭等终末事件的出现。Sun等[19]研究者发现，若将TMAO水平提高，则会诱导肾脏氧化应激反应，同时加快肾间质纤维化的进程并引起水钠潴留，最终导致肾脏功能衰退并加快心力衰竭的进展。临床方面对因急性心力衰竭入院的患者的研究也发现，TMAO水平的可以对住院患者的死亡风险进行预测，研究也表明TMAO与肾功能不全及1年内的不良预后呈明显相关性[20]。针对心力衰竭患者我们在临床上常用BNP/NT-proBNP等化验项目来诊断心力衰竭并探究患者的治疗及预后情况，但一项研究[21]表明相对于传统的危险因素BNP和表皮生长因子受体(EGFR)，TMAO在预测心力衰竭患者死亡风险方面更优于前两者，这为日后我们探究患者的预后提供了新的思路。

2.3 TMAO与高血压

高血压在全世界范围内都是常见的心血管疾病，它也是导致心脑血管意外事件的主要原因，其发病机制及治疗一直是国内外研究的热点问题，目前认为自主神经系统、肾素-血管紧张素系统及肾脏系统功能是血压平衡维持的主要机制。Santisteban 等学者[22]在建立高血压模型后发现肠道生理功能如肠壁紧密连接蛋白、渗透性以及肠道菌群结构失衡发生明显改变且会导致与交感神经功能失调，加快高血压的发生和进程，这印证了肠道微生物及其代谢产物与血压调节存在密切联系。Ufnal等[23]在一项研究中发现若给实验鼠输入AngⅡ在5天内血压会显著升高，5天后血压恢复正常，但同时输入AngⅡ和TMAO的实验鼠在之后的测量结果为血压持续升高至实验结束。有学者[24]针对上述实验分析认为，TMAO可加速蛋白质的折叠加工及配体结合，会对某些受体及AngⅡ类似的肽类激素的结构产生影响进而影响血压，这印证了TMAO对AngⅡ升压效果的延长作用，也说明了TMAO与高血压之间密切联系，但是具体的作用机制仍然需要进一步的研究证实。

2.4 TMAO与心房颤动

心房颤动是临床上常见的心律失常之一，目前普遍认为在心房颤动的发生和维持中心脏自主神经重构及活性增高等方面发挥重要作用[25]。有研究者[26]发现，肠道菌群及其代谢产物能对增强心脏自主神经活性和肠道神经生成方面呈增强作用，这预示着肠道菌群与心房颤动之间存在联系。有研究表明[27]，TMAO或通过调节促炎细胞因子来诱导心房的电不稳定性，使得自主神经功能改变进而诱导心房颤动的产生。有研究者[28]发现TMAO与cTnI、NT-proBNP、hs-CPR、左心房前后径呈正相关联系，且与射血分数下降成正相关，并考虑TMAO通过参与心肌细胞炎症反应、心肌细胞凋亡、心房重构等多个途径诱发房颤的产生。

2.5 TMAO与急性冠脉综合征

急性冠脉综合征包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛，随着社会的进一步发展和人们生活方式的改变，急性冠脉综合征的发病率及病死率呈升高趋势[29]。Li等[30]在以胸痛患者为基础的队列研究中对血浆高TMAO水平组患者在1个月、6个月、7年内发生主要不良心血管事件风险进行数据分析，得出的结果为其风险水平分别是低水平组的6.3、5.65、1.81倍，根据结果我们可以推测血浆TMAO水平与死亡风险呈正相关性。有研究表明[30]，TMAO与急性心肌梗死斑块破裂相关。在一项新型研究[31]中通过腔内影像学(OCT)角度来探究TMAO与冠脉血管斑块联系的研究中发现，TMAO与急性心肌梗死斑块破裂人群罪犯斑块炎症有关。有一项探究急性心肌梗死PCI术后预后与TMAO相关性的研究[32]表明，血浆TMAO对急性心肌梗死患者不良预后预测的灵敏度、特异度分别为0.76、0.89，准确度为0.85，这提示我们血浆TMAO对急性心肌梗死患者不良预后有较高的预测价值。这些研究为我们日后在探究急性冠脉综合征的预防、诊断、治疗及预后等方面提供了新的思路。

3 TMAO在心血管疾病的应用及展望

根据目前的研究表明，我们可以得出的结论是：血浆中TMAO的水平与心血管疾病的发生存在一定联系，通过降低血浆中TMAO水平或干扰TMAO生成可能成为心血管疾病潜在治疗靶点。

3.1 调节饮食

进食可调节肠道菌群种类，进而对微生物生成TMAO的能力产生明显影响。TMAO主要来源于含有左旋肉碱、卵磷脂、胆碱和甜菜碱的食物，所以饮食结构调整可能是一个合理的干预措施。有研究表明[33]，相对于杂食者，纯素食者和素食者可对膳食中左旋肉碱合成TMA和TMAO的能力起到明显降低的作用，在此项研究中研究者对粪便样本行16s rRNA测序，得出的结论是相对于素食者和纯素食者，杂食者芽孢菌和毛螺旋菌属丰度较低，消化链球菌科和梭菌科中更丰富，这提示我们在研究过程中需要考虑菌群的影响。虽然左旋肉碱等物质是TMAO形成的重要来源，且为减少TMAO的合成将左旋肉碱等从食物中清除是一个可探究的方法，但是胆碱作为人体必需营养素，将其全部从食物中完全清除是不可行的，这样做到后果很有可能会导致其他疾病产生。有研究表明[34]左旋肉碱会使心绞痛的发生率减少40%且由急性心肌梗死引起的全因死亡率减少达27%。所以针对左旋肉碱等物质的研究仍需要继续深入，但增加蔬菜、粗粮摄入以及合理的调节饮食仍是我们日常生活中需要做到的事情。

3.2 调整微生物代谢

调整微生物代谢也是调节体内TMAO的重要方法。有研究[35]表明，适当摄入益生元或益生菌，可通过调节肠道菌群的结构和数目以达到减少合成TMA能力的目的，进而对血浆TMAO的水平进行控制。然而有研究[36]表明,对实验鼠定时定量投喂益生元后，血浆中TMA和TMAO水平不减反增，所以针对益生元和益生菌对心血管疾病的影响我们仍需继续探究。有动物研究[37]表明抗生素使用初期可抑制TMAO的生成，但经长达6个月使用单一抗生素(环丙沙星)的结果来看，抗生素失去了对TMAO的抑制作用。除此之外若长期应用广谱抗生素治疗可能会出现一系列的并发症如药物耐受性等，因此考虑通过长期服用抗生素以达到减少生成TMAO的措施似乎不可行。有研究[35]表明，在肠道中存在着数目巨大且种类丰富的微生物酶，它们也许参与了TMA的生成，若将这些酶作为未来的治疗靶点以达到限制TMAO生成的目的是一个可以考虑的途径，这仍需我们不断探索。

3.3 抑制TMA的生成

TMA是TMAO生成的前体，若抑制TMA则会抑制TMAO的生成。有研究表明[38]作为一种天然抑制剂，3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)应用在实验鼠体内可明显抑制胆碱三甲胺裂解酶的作用，减少TMA的形成进而降低TMAO的水平同时还能起到抑制动脉斑块形成的作用。

3.4 抑制TMAO的生成

由于TMA经FMO形式转化形成TMAO，且FMO3的活性在生物体中是FMO1活性的10倍，若抑制FMO3可使TMAO的水平明显降低。所以阻断或降低FMO3的活性是一种干预 TMAO生成的治疗方式。Shih等[6]研究表明，若将实验鼠的FMO3基因敲除，则血浆中TMAO浓度会出现明显的下降同时会明显减轻动脉粥样硬化的负担。也有研究表明[39]，作为一种常用的抗病毒药物，无环核苷膦酸酯也可对FMO3的活性起到明显的抑制作用。然而，考虑到抑制FMO3可引起肝脏损伤和三甲胺累积等不良反应，并可能导致鱼腥味综合征等疾病，这项治疗措施的施行性有待进一步探究[35]。

4 总结与展望

综上所述，肠道微生物的代谢物TMAO与多种心血管疾病的发生发展密切相关，血浆TMAO水平升高可明显增加不良心血管事件发生风险。现如今通过大量的实验研究表明通过改善饮食结构、调整微生物代谢可使心血管疾病发生率下降，也表明干预治疗减少TMAO及其前体TMA的生成可以明显降低心血管疾病的发生。但在临床上由于生活习惯及饮食结构的不同、药物之间相互作用的隐患以及未进行大规模临床实验证明等方面因素导致上述治疗方法没有大规模投入使用。但我们可期待的是，通过研究TMAO与心血管疾病的相关性，将会为心血管疾病的诊断及治疗带来崭新的前景。