妊娠期玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物的安全性研究进展

钟彦彦 黄淑馨 张海峰

1. 南方医科大学珠江医院眼科，广东广州 510282；2. 广州医科大学附属第三医院眼科，广东广州 510150

临床实践中，妊娠期合并视网膜疾病的患者并不少见；常见的有增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）、视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）、脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）以及黄斑水肿（macular edema，ME）等。眼科医师对于这些疾病有很多治疗方法，但是当发现患者处于妊娠状态时，通常会有诸多顾忌。对这类患者，不管是药物治疗还是手术治疗，医生均很难做出临床决策。眼科医师对妊娠期视网膜疾病治疗趋于保守，恐产生难以估量的后果，对患者视功能带来极大损害；部分患者视网膜疾病急剧加重，甚至需要提前终止妊娠，给孕妇及胎儿带来很大伤害。当前视网膜疾病治疗处于抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）时代，因此评估妊娠期玻璃体腔注射抗VEGF 药物的安全性具有十分重要的意义。

1 目前的困境

妊娠是母体孕育胎儿的过程。在整个过程中，胎儿处于发育关键时期，任何疏忽都有可能对胎儿及母体产生难以估计的影响，因此必须高度重视妊娠期药物使用的安全性。目前几乎所有抗VEGF药物均将妊娠作为使用的禁忌证。以妊娠期女性作为试验对象，不仅在伦理上存在巨大的压力，而且还有很大的法律风险。国内所用抗VEGF 药物，如雷珠单抗、康柏西普及阿柏西普等，均无妊娠期使用的相关研究。

针对妊娠期女性用药的安全性，美国食品和药品监督管理局将抗VEGF药物列为C类药物监管[1]。动物实验发现该类药物对胚胎发育有害；临床中由于药物较少在孕妇中应用，对妊娠期孕妇及胎儿是否有害，尚无确切结论。妊娠期使用此类药物必须反复斟酌，谨慎使用。

2 抗VEGF药物在妊娠期的偶然使用

2010 年Wu 等[2]报 道 了 一 例25 岁 女 性，因高度近视CNV，行抗VEGF 治疗，双眼玻璃体腔注射贝伐单抗（intravitreal injection of bevacizumab，IVB）；6 周后左眼再次IVB。患者3 周后发现妊娠试验阳性，确认已妊娠5 周。随访发现患者眼部病情在孕期保持稳定，并正常分娩；随访1 年，未发现有婴儿发育异常。尽管孕早期偶然使用IVB，孕妇及胎儿均未发现明显副作用，但作者认为妊娠患者行抗VEGF 治疗必须十分谨慎。

2014 年Sullivan 等[3]报道了4 例CNV 及PDR的患者，无意中在妊娠早期接受IVB：其中3 例正常分娩，短期内未观察到婴儿的发育异常；另外1 例因重度子痫在孕29 周紧急行剖宫产，但后续未观察到婴儿显著发育异常。作者强调目前数据有限，既无法肯定IVB 对孕妇安全，也不能认为有害；但说明书显然禁止在妊娠期使用该类药物。

2015 年Silvio 等[4]回顾性分析一例意外在孕早期使用IVB 的患者。一位37 岁的1 型糖尿病患者，已行双眼视网膜光凝，因PDR 及持续性ME 就诊。患者分别行双眼IVB。在第二次注射后，患者发现妊娠试验阳性。依据末次月经及超声检查推算，第一次注射在排卵前5 日；第二次注射在妊娠4 周。其严密观察整个孕期，用超声监测胎儿发育，未发现异常。患者选择剖宫产，随访两年，婴儿发育正常，其认为在妊娠期接受抗VEGF 治疗，目前还没有对孕妇及胎儿有害的证据，但是仍然建议尽量避免在妊娠期使用抗VEGF 药物。

2016 年Sarmad 等[5]报道了一例患者因PDR及ME，无意中在妊娠早期行玻璃体腔注射雷珠单 抗 注 射 液（intravitreal injection of ranibizumab，IVR），患者正常分娩，婴儿发育正常。

根据上述病例报道，无意中在妊娠早期行玻璃体腔注射抗VEGF 药物，并未发现药物对于妊娠期母体及胎儿的不良影响。

3 抗VEGF药物在妊娠期的应用

Tarantola 等[6]在2010 年报道了4 例孕妇，因CNV 在孕期接受了多次的IVB，平均（2.6±2.3）次，孕妇均平稳渡过妊娠期，并分娩健康婴儿。研究发现妊娠期IVB 对孕妇及胎儿是安全的，但同时作者也认为临床数据有限，需要总结更多病例并随访更长时间，但并未详细阐述在妊娠期反复IVB 的原因与根据。

2015 年Jouve 等[7]报道，一位妊娠7 个月的患者因CNV 短期内左眼视力急剧下降，经医生和患者慎重考虑，行左眼IVR，患者视力改善，并生育健康婴儿，其强调妊娠期只有在十分必要的情况下，才谨慎选择抗VEGF 治疗，并建议避免在妊娠早期治疗。

综上，妊娠期因眼部病情需要，经慎重考虑，玻璃体腔注射抗VEGF 药物，未发现严重不良反应，尽管如此，多数仍强调只能在病情十分需要的情况下，谨慎选择使用抗VEGF 治疗。

4 抗VEGF药物的临床不良事件

事实上并非所有接受抗VEGF 治疗的妊娠患者都有良好结局。2019 年Akkaya 等[8]报道一例24 岁患者，因1 型糖尿病及ME，无意中在妊娠4 周行IVR，6d 后流产。患者除糖尿病外，并无流产的高危因素，也无不良孕产史。作者认为在妊娠早期，IVR 可能导致流产，因此不能仅依赖患者提供的病史作为是否妊娠的依据，而必须进行妊娠试验。其还推测，对孕妇来说，在所有的抗VEGF 药物中雷珠单抗可能是最安全的，因为IVR 之后，雷珠单抗在血液中短暂出现，对血液循环中VEGF 的影响最低；而IVB 持续降低血液中VEGF 浓度1 个月。

虽然没有更多的临床报道显示妊娠期抗VEGF治疗对孕妇及胎儿的危害，但是由于胎儿发育及妊娠的复杂性，妊娠期玻璃体腔注射抗VEGF 药物仍然不是临床的可靠选择。

研究发现，玻璃体腔注射抗VEGF 药物后，血液中可以检测到药物，并且出现短期VEGF 下调[9-10]。VEGF 对于胎儿心、肺及脑等重要脏器的发育均有十分重要的作用。虽然存在胎盘屏障，但研究发现其作用非常有限，很多的微生物和药物均可通过胎盘，从而对胎儿发育产生难以估量的影响[11]。胎盘的通透性与细胞近似。既往研究发现，母体的部分抗体可以通过胎盘进入胎儿血液循环系统，从而对胎儿产生被动免疫防御[12]。虽然尚无相关研究数据，但抗VEGF 药物多为多肽或合成蛋白质，很可能通过胎盘进入胎儿血液循环。

由于临床数据有限，婴儿发育追踪随访时间较短，仅依靠这些病例报道，无法准确判断抗VEGF 药物对孕妇及胎儿的安全性[13]，因此需要动物实验。

5 动物实验发现IVB抑制胎鼠发育

动物实验发现，在Wistar 大鼠孕早期，IVB 降低胎鼠及胎盘的质量；在孕中期注射不仅降低胎盘质量，而且缩短胎鼠头臀长度[14]；但在孕后期注射，未发现显著异常。不仅如此，Wistar 大鼠孕早期及中期接受IVB 还可引起胎鼠腹裂及颅裂等畸形[15]。大鼠妊娠期IVB 具有较高风险；但在妊娠后期接受IVB 相对比较安全。

动物实验与临床报道结果并不完全一致。目前可以肯定的是IVB 对胎鼠有害，抑制胎鼠正常发育，并可能导致少见的先天性畸形；在大鼠妊娠后期IVB 暂未发现明确不良反应。

6 妊娠的高凝状态与抗VEGF治疗的风险

正常妊娠中，孕妇的血液处于高凝状态，并且随着孕周的增加而血凝加快[16]。在正常妊娠后期，凝血功能检测是必须的。一般在生理性高凝状态下，纤维蛋白可在子宫壁、胎盘组织及动脉内膜黏附，不仅有利于保持胎盘的完整，而且也有利于产后止血[17]。但是高凝也会有极其严重的后果，在某些因素作用下，会导致凝血物质过度消耗，继发凝血障碍，导致严重出血[18-19]。因此对于异常的高凝状态，需要积极观察并及时处理。

研究表明，在某些恶性肿瘤的化疗中，全身使用抗VEGF 药物，会导致血管内皮细胞凋亡及血栓形成[20-21]。尽管玻璃体腔单次注射抗VEGF 药物一般不会导致血栓形成，但深入研究也有新的发现。玻璃体腔注射阿伯西普及贝伐单抗后，抗VEGF 药物在循环系统中缓慢清除，血浆中VEGF浓度持续降低，这些与血栓形成可能相关[22-23]。因此对于近期卒中或者多次卒中的患者，及处于高凝状态的患者，必须更加谨慎选择使用抗VEGF 治疗[24]。从凝血与血栓形成的角度，在妊娠后期使用抗VEGF治疗必须十分谨慎。

7 结论

尽管动物实验发现妊娠期玻璃体腔注射抗VEGF 药物存在风险，但结合有限的临床病例报道，妊娠期玻璃体腔注射抗VEGF 药物的安全性仍不能确定；严格按照说明书使用，是最好的选择。无意中在妊娠期玻璃体腔注射抗VEGF 药物多数情况下不会导致严重后果，但需要严密随访，并如实告知患者该药物的潜在危害。目前仍不建议在妊娠期玻璃体腔注射抗VEGF 药物。