生物样本库的现状、发展与思考

张爽，徐庆华

·生物样本库建设·

生物样本库的现状、发展与思考

张爽，徐庆华

230061 合肥，安徽省医学科学研究院

生物样本库是生命科学和生物技术基础设施的重要组成部分，对经济增长和医疗保健能产生重大影响。根据国际经济合作与发展组织（OECD）的定义，生物样本库指的是“人口中生物材料以及存储在相关组织中的数据和信息的集合”[1]。

生物样本库是生物样本的存储场所，生物样本包括但不限于血液、皮肤、头发、唾液、干细胞、DNA 和 RNA[2]。而生物样本是生物学数据的特殊来源，可以将其从分子和遗传信息转化为临床相关的治疗方式或用于科学研究。全球生物标本的数量以惊人的速度持续增长，这也对生物样本库管理提出了挑战。

生物样本库在复杂疾病（例如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病）的治疗中起着至关重要的作用。在罕见病的研究中，生物样本库同样具有重要的价值。了解人类疾病复杂性的唯一方法是研究来自大量患者和健康个体的生物学样本以及相应的流行病学、临床以及分子信息学。因此，生物样本库为研究人员提供了大量样本的同时，也有潜力为公众提供独特的基于临床和研究的服务[3]。

迄今为止，按照大型生物样本库的数量排名，前六位的国家是英国、美国、瑞典、法国、荷兰和意大利[4]。冰岛、英国、瑞典、丹麦、拉脱瓦、爱沙尼亚、加拿大、韩国、日本、新加坡和美国已经建立了全人口生物样本库[5]。

美国约翰•霍普金斯医院于 1951 年建立了第一个细胞系生物样本库，“生物样本库”一词于1996 年首次出现在科学文献中，指代“人类生物材料”。20 世纪 90 年代期间生物样本库数量增长了 42%，在过去十年中进一步增长了 36%。虚拟生物样本库的数量也有所增加，这些生物样本库无需实际收集或存储样本，而是作为中介，按照客户要求，通过与收集点和生物样本库的网络合作，提供对生物样本的访问权限[6]。

1 生物样本库概况

1.1 生物样本库的分类

生物样本库可以分为以下几种类型：项目驱动型，包括基于人群的生物样本库和面向疾病的生物样本库；组织与多种标本类型；商业和虚拟生物样本库。这些样本库样本包括组织、细胞、血液、DNA/RNA[5, 7]。Watson 和 Barnes[8]的研究强调了正确分类生物样本库的重要性，并提出了采用概念分类的新分类方案，此架构主要基于生物样本库的 4 个功能性“元素”：捐助者（参与者）、设计、生物样本和品牌。

1.1.1 基于人群的生物样本库 研究重点是常见和复杂疾病的未来发展，如丹麦国家生物样本库、爱沙尼亚生物样本库和英国生物样本库，主要从志愿者中收集生物样本，没有特定的纳入或排除标准[9-11]。

基于人群的生物样本库的目的是将分子数据与其他相关数据（临床数据、实验室测试结果、问卷数据、成像数据）相结合，来判断个体遗传易感性和外部因素在特定疾病发展中的作用。这些生物样本库的建立主要与特定科学项目有关，例如英国的“90 年代孩子”项目于 1990 – 1992 年之间在英格兰西南部收集了 14 541 名孕妇的大量胎盘组织，以建立生物样本库[12]。

1.1.2 面向疾病的生物样本库 主要研究疾病发病机制，以确定可能的治疗策略。研究者能够收集有关患者和（或）受试者人群的健康状况信息，通过大量生物样本数据，开展大规模的研究项目。如美国加利福尼亚大学旧金山分校建立的艾滋病样本库，通过流行病学、传染病和病理学研究人员合作，以发现新的治疗方案为目标，帮助发现艾滋病的病因[13]。近期在非洲暴发的埃博拉疫情促使世卫组织建立了埃博拉生物样本库，存储和分析来自确诊和疑似埃博拉病毒患者的 100000 份血液、精液、尿液和母乳，以提高对埃博拉病毒暴发的了解和预测水平[14]。

1.1.3 组织生物样本库 旨在通过收集和比较未受影响的组织和赘生物来进行研究。这些项目需要分离细胞内 DNA、RNA 和蛋白质，最终采用高通量分析获得生物学数据，并与临床相关数据进行合并。例如：欧洲人类肿瘤冷冻组织库、美国国家癌症研究所生物资源库和生物标本研究办公室、加拿大肿瘤资源库网络[15-17]。

1.1.4 虚拟生物样本库 虚拟生物样本库主要是作为存放在其他地方标本的“交换所”。典型模型包括一个可搜索的中央数据库，该数据库将生物样本存档在多个现有的医学中心病理科或生物研究所。虚拟存储库通常由联盟的监督委员会指导，无需将所有样本移动到中心位置，降低承担风险和成本。这种类型的存储库可以避免新的收集工作，以及时间和成本的浪费，并且可能对回顾性队列研究有用，一些虚拟生物样本库还会前瞻性地收集新的生物样本。通常，研究人员从虚拟生物样本库提出具有特定特征的生物样本的需求，监督委员会确定和批准。例如，美国国家神经艾滋病组织联盟中央数据协调中心提供在线查询工具和集中请求机制，经监督委员会批准后，再从位于加利福尼亚、纽约和德克萨斯州的四家生物样本库调取生物样本[3]。

1.2 生物样本库的经费模式

生物样本库的发展和长期维护都需要资金，生物样本库在人员配备、设备、服务合同、消耗品和专业知识方面的成本很高。此外，随着生物样本库规模的增加，对资金的需求也会随之增加，生物样本库的成本无法完全确定，并且其财务管理系统会随着时间而发展。国际生物样本库规定，所储存的人体样本不得用于商业目的[18]。

国外大多数生物样本库通过向研究人员收取标本和相关数据的访问费来实施成本回收，例如威尔士癌症银行、澳大利亚前列腺癌生物资源、安大略省肿瘤银行等[19]。

尽管采用了这种财务管理系统，但大多数生物样本库仍无法完全收回成本，只能依靠政府政策和捐赠的支持。成立于 2002 年的新加坡生物样本库就是因为缺乏自给自足能力以及失去公共和政府支持，导致最终关闭[20]。

许多国家和国际机构都面临生物样本库出现的财务挑战，单单从公共钱包中资助生物样本库发展的方案是不现实的，更多的解决方案是由地方公共机构提供主要支持，成本回收机制作为补充，以支持生物样本库的可持续发展[21]。

1.3 质量控制

大多数国家的病理实验室必须具有依法确定的质量认证。对生物样本库的认可可确保实验室按照国际公认的标准，以良好的专业实践来控制和优化生物标本的使用。大多数生物样本库都实施了标准操作程序、质量保证和质量控制程序。认证要求包括运行质量管理体系和对用于诊断目的方法的持续控制。这样生物样本库可以保持高质量的标准，并且最终反映在后续的研究中。为了实现样本管理的一致性，部分欧洲生物样本库实施了质量管理体系（QMS），并已将 ISO 9001 确定为其标准。英国 DNA Banking Network 就实施了 ISO 9001 标准，以支持其生物样本库研究的基础设施[22]。

法国实施的是 NF S96-900 规范，与 ISO 9001 兼容。也有些国家和地区采用的认证标准为 ISO 15189 和 ISO 1702[3]，如瑞典宫颈细胞生物学库实施的是 ISO 15189[23]。

美国病理学家学院（CAP）颁布了生物存储库认证标准，每三年进行一次现场检查来评估生物样本库对标准的遵守情况。CAP 认证标准适用于美国和加拿大的生物样本库，但不包括以移植为目的而存储的组织生物样本库[2]。这些标准的相似之处在于，需要病理实验室来实施质量管理体系并持续监控各项规程[5]。

我国于 2019 年发布了首个生物样本库国家标准 GB/T 37864-2019《生物样本库质量和能力通用要求》[24]。

生物样本库有多种标准操作程序（SOP）或实践方案，使用哪种方法通常取决于所进行的临床或研究的特定需求。国际生物与环境样本库协会（ISBER）和美国国家癌症研究所生物储存库和生物样本研究处（NCI BBRB）发布了可在线获取的最佳方案指导。ISBER 出版了一份名为“存储库最佳实践（Best Practices for Repositories）”的生物样本库手册，其中包括标本采集、处理、检索、培训、伦理问题等相关主题。NCI BBRB 也提供了指导方针，以促进生物样本和数据质量以及解决伦理和法律问题。这些组织使用的 SOP 可为从业人员在开发生物样本库时提供良好的决策。

1.4 伦理问题

随着生物技术的不断发展，生物样本库面临着许多新的伦理和法律问题。因此，所有涉及生物样本库的临床和研究方案必须得到相关机构审查委员会和（或）医学伦理委员会的批准[4]

知情同意是人类生物伦理学的基础，这要求患者和（或）受试者获得研究概述、详细的方案讨论、潜在收益以及风险披露，还应保留参与者的一般信息，以便与他们联系告知进一步的研究。但是，由于重新签署授权书存在一些实际困难，并且增加了人工和成本，因此许多生物样本库采用了广泛的知情同意书，即患者和（或）受试者接受当前和将来的研究。此外生物样本库还存在其他伦理问题，包括参与者退出和某些协议可能干扰患者的诊断或治疗。由于不同人群之间存在不同类型的健康问题，生物样本库还必须考虑性别和种族，识别不同种族人口的组织生物样本库可能对推进治疗和疾病预防有益。鉴于可能存在新的和尚未解决的伦理问题，生物样本库必须保证透明度与公开性。

生物样本信息可能影响患者保险、就业以及隐私，所以管理样本数据以及有权访问样本数据的人，在法律和伦理上都有义务保护数据以及患者隐私。欧盟数据保护令要求调查人员和管理人员在保护患者和（或）受试者利益的情况下提供专业、安全的数据管理[25]。

2 生物样本库主要模式

2.1 主要国际组织

国际生物与环境样本库协会（ISBER）于 1999 年成立，是唯一一个协调生物和环境标本资源库相关技术、法律和伦理问题的全球性生物样本库组织，ISBER 最重要的出版物是“Best Practices for Repositories”。该规范于 2005 年首次发布，内容包括生物样本库的成本回收，设施，设备，安全性，质量保证和质量控制，运输，伦理问题，标本收集、处理和检索，培训，标本剔除等相关主题，是生物样本库相关人员最重要的手册之一。ISBER 开发了用于生物存储库的自我评估工具（http://www.isber.org/sat/），以帮助确定需要改进的领域。ISBER 还有针对生物存储库的能力测试计划，以评估其质量控制程序的准确性，并从中发现问题，主要的测试内容是：DNA 定量和纯度、RNA 完整性、细胞活力和组织学[26]。

2.2 欧洲生物样本库

2.2.1 英国生物样本库 英国生物样本库由惠康信托、英国医学研究理事会、英国卫生部、苏格兰政府和西北地区发展署在 2006 年共同发起成立。由英国国民健康服务体系（NHS）支持，是一个非营利性慈善机构，最初的启动资金大约为 6200 万英镑。

英国生物样本库的董事会对英国医学研究理事会和惠康信托负责，并且行使管理监督。英国生物样本库作为数据和样本的法定托管人，通过曼彻斯特大学主持中心协调运作工作。

英国生物样本库按照数据保护法规及其他相关规定开展各项工作，共收集了全英国年龄在 40 ~ 69 岁的约500 000 个人的遗传以及相关健康数据，并且作为开放获取资源提供给研究人员。英国生物样本库的主要目的是寻找疾病、生活方式和基因之间的关系，并确定影响个体对特定药物治疗反应的危险因素[27]。

样本库收集了所有参与者多种表型信息以及生物学样本。参与者回答了有关社会人口统计学、生活方式和健康相关因素的问题，并完成了一系列的身体测量。他们还提供了血液、尿液和唾液样本，这些样本可以进行不同类型的测定，如遗传、蛋白质组学和代谢组学分析[28]。

2.2.2 欧洲生物样本库 从 2008 – 2011 年，泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究平台（BBMRI）从欧洲框架计划中获得了筹备阶段的资金，现平台拥有来自 30 多个国家的 280 多个相关组织（主要是生物样本库）。BBMRI 目的是将整个欧洲的生物样本库联系起来，以促进国家间的合作与研究。BBMRI 的设计模式是分布式枢纽结构，由成员国的样本库形成网络样本库，中心枢纽点负责协调各项活动，如样本收集、集中管理以及数据分配，确保以最佳方式使用样本和数据。

为了能够高效地寻找生物样品进行研究，BBMRI 于 2013 年建立了生物银行和生物分子研究与欧洲科研基础设施联合体（BBMRI-ERIC）。作为欧洲最大的开展健康研究和科学卫生的联合体，本质上 BBMRI-ERIC 是生物样本库分布式基础架构，其中的生物样本和数据由欧洲成员国的生物样本库托管。到目前为止，BBMRI-ERIC 包括 19 个欧洲成员国和 1 个国际组织（国际癌症研究机构）。BBMRI-ERIC 在欧洲的覆盖人口已经超过 5 亿，目录包含多达 1 亿个样本。根据 BBMRI-ERIC 的释义，生物样本库（生物分子资源中心）包括所有类型的人类生物样本（血液、组织、细胞和 DNA）的收集[29]。

BBMRI-ERIC 于 2014 年开始实施工作计划，内容包括项目计划、人员配备和配套资金，成员国为 BBMRI-ERIC 的核心预算付款，金额主要由该国的国内生产总值确定。作为 BBMRI-ERIC 的关键要素，其公共服务可以向生物样本库的用户提供特定领域的顶级专业知识、服务和工具。现阶段 BBMRI-ERIC 采用的是 Negotiator1.0 软件，通过简化样本需求者和生物样本库之间的沟通，方便查找样本和数据。

BBMRI-ERIC 还在筹备阶段就提出了专家中心的概念。2016 年 6 月，奥地利格拉茨医学生物标志物研究中心（CBmed GmbH）被认证为第一个 BBMRI-ERIC 联合专家中心，该中心的目的是在生物标志物分析方面取得进展，以改进治疗方法。同时 BBMRI-ERIC 成立了 5 个不同的质量专家工作组，这些工作组由来自 18 个不同成员国的106 位专家和研究人员组成，对样本质量和数据开展自我评估调查[30]。

2.2.3 EuroBioBank EuroBioBank（EBB）于 2001 年成立，是欧洲首个提供人类 DNA、细胞和组织样本的生物样本库运营网络，有 26 个成员以及 22 个生物样本库（其中 20 个来自欧洲国家：法国、德国、匈牙利、意大利、马耳他、斯洛文尼亚、西班牙、英国、土耳其和以色列，另外2 个来自加拿大）。自 2003 年起，欧洲委员会共向 EBB 提供了 122 万欧元的启动资金，为期 36 个月，项目期随后又延长了 3 个月。EBB 的主要任务是收集罕见病患者生物样本，对现有的生物样本进行重组，同时开发用于罕见病（RD）的诊断工具和疗法，并将其提供给相关研究人员[31]。现在在线目录有超过 150000 个生物样品以及 950 多种罕见病标本的相关数据，可以通过 RD-Connect 样品目录进行查找。

2.3 北美生物样本库

2.3.1 美国样本资源库 根据 Henderson 等[32]对全美 636 家生物样本库调查结果显示，响应调查的 456 家生物样本库（回复率为 72%）中三分之二是在过去十年中建立的，其中 17% 的生物样本库已经存在超过了 20 年，53% 为面向疾病的生物样本库，29% 为多方面研究类型生物样本库，其他设立目的为捐赠建立以及数据或结构整合。88% 的生物样本库是至少一个或多个大型组织（学术机构、医院、研究机构）的一部分。

2.3.1.1 联合人类组织样本库 联合人类组织样本库（CHTN）于 1987 年由美国国家癌症研究所（NCI）癌症诊断项目发起，旨在加速癌症诊断和发现治疗领域进展，是历史最悠久的样本组织资源之一。CHTN 没有采用生物样本库模式，因此没有生物标本目录。某些生物样本只能在有限的时间内存放，以满足研究人员要求。由于 NCI 对 CHTN 的经费拨款支持，CHTN 不收取申请费，只象征性地收取加工费，从而为学术、政府和非商业实体的研究人员提供服务。

CHTN 分部位于大学和医院机构内，主要提供的是预期服务，要求研究者提出具体的样本需求，服务所花费的时间取决于方案要求、所需样品可用性以及组织数量。可用样本的数量因材料和疾病类型而异。例如癌症的样本，许多癌症组织都在早期切除，几乎没有可用的组织，卵巢癌或结肠癌等大块肿瘤可能产生较多组织。全血或尿液通常以 1 ml 的等分试样形式存储，血浆或血清以 0.25 ~ 0.5 ml 的等分试样形式存储。研究者可以接受的样本量越小，可用的样本就越多，而对较大样本的请求很难满足。自 1987 年以来，CHTN 已向研究人员提供了 100 多万份标本，在高影响因子的期刊中利用 CHTN 资源的出版物数量和高引用率的出版物数量众多。

2.3.1.2 生物资源库和生物标本研究办公室 NCI 于2005年成立了生物资源库和生物标本研究办公室（OBBR），并成立了生物资源库协调委员会（BCC）。BCC 是 OBBR 的顾问机构，目的是通过协调努力，以改善 NCI 支持的研究标本的可用性和质量。OBBR 的任务是通过提高人类生物标本的质量来促进癌症和生物医学研究。OBBR 于 2006 年初启动了生物研究网络联盟以协调和支持对人类生物标本的收集、加工和存储、后续分析的系统研究[5]。

2.3.2 加拿大肿瘤生物样本库网络 加拿大肿瘤生物样本库网络（CTRNet）成立于 2004 年，主要受到加拿大癌症研究所、加拿大卫生研究院的资助，通过在生物样本库领域发挥作用以推动转化性癌症研究，从而改善加拿大乃至全球的癌症治疗成果。CTRNet 生物样本库资源中心可以为多种类型的研究人员提供工具和服务。作为一个非营利性学术组织，CTRNet 在加拿大温哥华市设有协调中心，由不列颠哥伦比亚大学生物样本库教育与研究办公室和 CTRNet 合作建立和开发。

CTRNet 主要工作致力于建立、部署相关生物样本库标准，以协调生物标本的质量和管理方法。CTRNet 整个程序包括注册和认证两个步骤，首先将生物样本库注册到系统中，然后完成认证阶段。截至 2018 年 6 月，有 251 家生物样本库参与了 CTRNet 计划，其中 193 家完成注册，40 家获得完全认证。在已注册的生物样本库中，163 家与北美机构有关联，30 家来自其他国际机构，包括欧洲、亚洲和澳大利亚。CTRNet 计划使生物样本库能够采用灵活的方法和标准，以适应不同类型的生物样本库并进行有计划的投入，从而为获取高质量生物样本奠定基础[33]。

2.4 亚洲生物样本库

2.4.1 日本 日本已经启动了几个大型生物样本库项目。最有代表性的是 2003 年启动的日本生物银行，共收集了 20 万名患者的生物样本[34]。

国家中心生物样本库网络（NCBN）于 2011 年启动，以整合并加速利用收集到的样品。该项目由日本 6 个国家高级专科医疗中心负责运营。目前，有超过 150 000 个样本被收集到网络中，并形成了 NCBN 数据库的电子目录。

2012 年日本启动了东北医学大库组织（ToMMo），迄今为止 ToMMo 已经获得了数千个全基因组序列。

2.4.2 中国 中国慢性病前瞻性研究项目（CKB）于 2004 年启动，旨在研究中国人群常见慢性病的主要遗传和环境原因。项目在国内 10 个省（区）开展，共收集到 51 万余人的数据资料。是迄今为止全球最大规模，涉及长期保存生物样本的前瞻性人群队列研究之一[35]。

中国已于 2009 年成立中国医药生物技术协会组织生物样本库分会（BBCMBA），2015 年成立全国生物样本标准化技术委员会。2017 年建立上海张江生物银行，拥有重大疾病生物样本资源中心与生物样本虚拟信息中心两大中心，这也是国内首个官方定义的生物银行。

3 关于生物样本库的思考

随着国际合作不断扩展，跨境收集和样本共享的必要性也大大增加，对于共享生物标本来说，很重要的一点是样品的标准必须保持一致。许多国际合作网络正在通过制定通用的标准操作程序、兼容的信息学系统以及统一的知情同意书和材料转让政策与程序，来协调生物标本的收集[36]。

全基因组关联研究（GWAS）和数据共享对人类样本库的需求日益增加，引起了人们对隐私、保密性和人身保护的关注。研究者或生物样本库是否有责任报告参与者的偶然发现（IFs）或遗传研究产生的个人研究结果（IRRs），已成为关注的争论点。IFs 和 IRRs 都被定义为一项关于具有潜在健康或生殖意义的个体参与者的研究发现。不同之处在于，IFs 的发现超出了研究的特定目标，而 IRRs 是研究的特定目标所定义的发现。因此，围绕生物样本库是否应负责报告基因发现的问题，存在着相当大的争论。随着时间的推移，由于来自参与者以及公众的压力，可能会制定关于告知参与者研究结果的政策[37]。

现阶段，我国的生物样本库还处于起步阶段，尚未建立起国家层面的生物样本库，怎样更好地根据国情建立适应人民需要以及经济发展的生物样本库，是今后应该关注的问题。

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安徽省科技创新战略与软科学研究专项（201806a02020037）

徐庆华，Email：xqh1126@sina.com

2020-05-09

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.04.001