缺血性脑卒中合并慢性肾功能不全患者降糖方案优化的药学监护

吕达娜（中国人民解放军联勤保障部队第910医院药学科，福建 泉州 362000）

缺血性脑卒中已成为我国疾病死因的第一位，其高复发率和致残率给患者及其家庭带来沉重的经济负担和巨大的痛苦[1]。在缺血性脑卒中患者中，1/3为糖尿病前期，还有17.5%～37.5%是新诊断的糖尿病。同时糖尿病可导致脑血管发生病理性改变，是缺血性脑卒中的独立危险因素，且预示患者临床预后不良，因此合理的控制血糖对于缺血性脑卒中的二级预防意义重大[2-3]。肾功能不全时，对经肾脏排泄的药物或其代谢产物的清除能力下降，此时应根据患者的肾小球滤过率合理选用适当的口服降糖药物和剂量，避免发生低血糖或其他不良反应。本例缺血性脑卒中患者高龄，合并有2型糖尿病、糖尿病肾病、高血压等多种慢性病，因此选择何种降糖药物、剂量多少以及是否存在药物相互作用是一个需要综合考量的问题。本文通过临床药师参与降糖方案的优化，探讨对此类患者如何进行用药选择和药学监护，旨为今后开展药学治疗实践和药学服务提供参考。

1 病例概况

1例87岁男性患者，身高164 cm，体重70 kg，以“嗜睡、健忘、精神差、四肢乏力2周”为主诉入院。2周前患者无明显诱因开始出现嗜睡，每天约18 h处于睡眠状态，记忆力较前减退，近记忆力尤为显著，并伴有精神差、四肢乏力，步态僵硬，不能上下楼梯，期间未诊治，为进一步诊治收住神经内科。2年前发现脑梗死，长期口服硫酸氢氯吡格雷片（50 mg，qd）。高血压病史60年，长期服用硝苯地平控释片（30 mg，bid），血压控制可。糖尿病病史40年，长期服用盐酸二甲双胍缓释片（0.5 g，bid），血糖控制可，发现糖尿病肾病3个半月。入院诊断：1）意识障碍待查：脑梗死？2）高血压病3级（很高危），高血压性心脏病；3）冠状动脉粥样硬化性心脏病；4）2型糖尿病，糖尿病肾病；5）右侧脑桥陈旧性脑梗塞。

2 主要治疗经过

入院查体：T 36.5 ℃，P 56次·min-1，R 18次·min-1，BP 153/64 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），意识嗜睡，记忆力减退，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，余神经查体未见明显异常。辅助检查（2019年9月6日）：头颅CT：1）桥脑偏右侧陈旧性梗死灶；2）双侧侧脑室旁缺血灶，老年性脑萎缩。生化：尿素氮13.9 mmol·L-1、肌酐 244.0 μmol·L-1、葡萄糖 7.2 mmol·L-1；糖化血红蛋白6.8%。根据肌酐计算得预估肾小球滤过率（eGFR）为19.725 mL·min-1·1.73 m-2，临床医生考虑二甲双胍禁用于肾功能障碍者，且患者以餐后血糖升高为主，餐后2 h血糖波动在7.9～13.8 mmol·L-1，因此调整为阿卡波糖片（100 mg，tid）。临床药师根据《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）》[4]的推荐和查阅相关文献，结合医院现有的降糖药物品种，建议换用从肾脏排泄较少的瑞格列奈或胰岛素，同时告知临床医生该患者长期口服氯吡格雷，氯吡格雷与瑞格列奈存在药物相互作用，可造成低血糖，若使用瑞格列奈则起始剂量为0.5 mg ·次-1且日剂量不得超过4 mg，并应加强血糖监测。由于患者拒绝胰岛素注射治疗，临床医生于9月9日开始给予瑞格列奈（1 mg，tid）。9月10日07：00测得患者空腹血糖3.7 mmol·L-1，考虑瑞格列奈引起的低血糖，但患者无任何不适，临床药师建议予以暂时停用瑞格列奈，意见被采纳。9月11日监测血糖为：7：00 5.6 mmol·L-1，9：00 14.7 mmol·L-1，13：00 13.9 mmol·L-1，19：00 7.5 mmol·L-1。餐后2 h血糖监测值偏高，临床药师建议开始予瑞格列奈（0.5 mg，tid），临床医生采纳该意见。之后患者空腹血糖波动在5.2 ～5.9 mmol·L-1，餐后2 h血糖波动在7.9～11.4 mmol·L-1，血糖控制可。

3 临床药学监护

3.1 口服降糖药物的选择

由于患者拒绝胰岛素注射治疗，因此只能选择口服降糖药物。许多糖尿病诊治指南均推荐二甲双胍作为一线用药和联合用药中的基本用药。2017年盐酸二甲双胍片（格华止）的说明书做出修改，不再将年龄大于80岁作为二甲双胍的禁忌症，因此该患者虽已87岁，仍有使用二甲双胍的指征，但需根据肾功能调整剂量。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]指出，二甲双胍禁用于肾功能不全（血肌酐水平男性＞ 132.6 μmol·L-1，女性＞ 123.8 μmol·L-1或预估肾小球滤过率＜ 45 mL·min-1·1.73 m-2）的患者，该患者eGFR为19.725 mL·min-1·1.73 m-2，肾功能4期，应禁用二甲双胍。同时，阿卡波糖的说明书指出其禁用于GFR＜ 25 mL·min-1·1.73 m-2的患者，因此该患者也不适合使用阿卡波糖。根据《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）》[4]，eGFR＜ 30 mL·min-1·1.73 m-2的患者可以选择的口服降糖药物包括DPP-4抑制剂和格列奈类[4]。

DPP-4抑制剂可以抑制DPP-4分子对内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解作用，而GLP-1则以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞再生和分化，抑制胰高血糖素的分泌和减少胃排空，从而起到降糖的作用[6]。维格列汀23%以原型经肾排泄，肾功能4期的患者平均AUC增加100%，作用时间延长约2倍，因此剂量需要减半[7-8]。西格列汀、阿格列汀约70% ～80%经肾排泄，肾功能4、5期的患者，药时曲线下面积（AUC）可增加约2.3～4.5倍，因此，对于eGFR＜30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，二者需减量为正常剂量的四分之一[9-10]。与其他DPP-4抑制剂不同，利格列汀主要通过肝肠系统清除，肾排泄＜ 6%，肾功能不全的患者其暴露量仅轻微增加20%～60%，肾功能不全的糖尿病患者无需减量[11]。我院现有的DPP-4抑制剂为维格列汀和西格列汀，常规剂量分别为50 mg bid和100 mg qd，根据上述药动学特点，该患者可选择维格列汀50 mg qd或西格列汀25 mg qd。格列奈类为非磺脲类短效促胰岛素分泌剂，主要经肝脏代谢。瑞格列奈代谢产物约90%由胆汁排泄、口服剂量仅8%经肾排泄，那格列奈代谢产物84%～87%、口服剂量约16%以原型经肾排泄[4,12]。二者经肾排泄较少，因此二者用于慢性肾功能不全者无需调整剂量[4]。我院现有的格列奈类只有瑞格列奈，2017年FDA批准的瑞格列奈（诺和龙）说明书指出，瑞格列奈与氯吡格雷合用时起始剂量为0.5 mg ·次-1且日剂量不得超过4 mg，患者长期服用氯吡格雷，因此可选择瑞格列奈0.5 mg，tid。

该患者同时合并心脑血管疾病，临床药师重点关注可选择的降糖药物在心血管方面的获益或风险比较。《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》[13]将DPP-4抑制剂的心血管安全性归为中性，但沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭住院风险；将格列奈类归为“其他”，但提及在NAVIGATOR研究中，那格列奈治疗5年后，与安慰剂相比，存在心血管事件病史或心血管危险因素的患者的首要心血管事件复合终点风险无显著差异[13]。2019年美国《ADA糖尿病医学诊疗标准》则将DPP-4抑制剂和格列奈类心血管事件风险都归为中性，但沙格列汀和阿格列汀有潜在的心衰风险[14]。尽管维格列汀和西格列汀未发现心衰风险，但沙格列汀和阿格列汀造成心衰的机制不明，是DPP-4抑制剂这类药物还是部分DPP-4抑制剂可引起心衰，目前尚无定论，因此不优先考虑DPP-4抑制剂用于心血管事件风险高的患者。一项为期超过9年的大样本临床研究显示，无论患者既往有无心肌梗死病史，瑞格列奈对全因死亡率、心血管死亡和复合终点的风险与二甲双胍无显著差异，而二甲双胍被认为是具有心血管获益的降糖药物[15]。因此瑞格列奈可能改善心血管结局，机制是通过降低餐后血糖减少氧化应激对内皮细胞的损伤，从而抑制动脉粥样硬化进程[16]。

经过以上综合评估，临床药师建议临床医生将阿卡波糖改为瑞格列奈，意见被采纳。因现有的瑞格列奈规格为2 mg·片-1，0.5 mg为1/4片，剂量不好把握，因此临床医生选择1 mg，tid的给药方案。临床药师审核医嘱时发现这个问题，考虑虽然每次剂量超过0.5 mg，但日剂量未超过4 mg，且瑞格列奈（诺和龙）的中文说明书也提到，接受其他口服降糖药物治疗的患者转用瑞格列奈治疗的推荐起始剂量为1 mg，故未进行干预，但密切关注患者的血糖监测情况。

3.2 氯吡格雷与瑞格列奈的相互作用导致低血糖

患者第2日早晨监测空腹血糖时发现低血糖，但无任何不适，所以临床药师建议予以暂时停用瑞格列奈，当天未再出现低血糖。在预知可能发生低血糖并采用低剂量的情况下仍发生低血糖不良反应，原因分析如下：①中英文说明书存在差异，对临床药师的判断产生误导。2017年2月，美国瑞格列奈（诺和龙）的说明书对“药物相互作用”部分进行修正：与氯吡格雷合用时起始剂量为0.5 mg且日剂量不得超过4 mg，临床药师一开始建议的剂量就是0.5 mg，tid。当临床医生选择1 mg，tid时，临床药师查阅氯吡格雷（波立维）和瑞格列奈（诺和龙）的中文说明书，关于二者相互作用的描述分别是“患者在服用氯吡格雷的同时接受多种伴随药物，包括抗糖尿病药物（包括胰岛素）等，未发现有临床意义的不良相互作用”和“如需合用瑞格列奈和氯吡格雷，应进行密切的血糖监测和临床观察”，因此对药物相互作用的程度判断不足，加上对降糖药物的使用缺乏经验，最终未予强行干预。②患者高龄，肝功能减退，自身对瑞格列奈的代谢有所减慢，同时肾损害一定程度上会影响肝酶的药物代谢[17]。因此，对于高龄且合并严重肾功能不全的患者，瑞格列奈的剂量滴定应更为慎重。

3.3 口服降糖药物的选择和用药宣教

排除医院药品品种的限制，对于该患者，那格列奈可能是更好的降糖方案，因为该药与氯吡格雷无药物相互作用。骆海坤等[18]报道1例口服瑞格列奈（2 mg，tid）合并使用氯吡格雷引起低血糖的病例，临床药师建议停用瑞格列奈，调整为那格列奈，之后患者未再发生不良反应。临床药师及时把这个建议告诉了临床医生。由于患者高龄，生活自理能力和用药依从性较差，临床药师主要对其家属进行用药教育，指导正确的用药时间和剂量，规律监测血糖，定期复查肝肾功能。

4 讨论

综上，神经内科收治的缺血性脑卒中的老年患者常合并多种慢性病，联合用药较多，应警惕药物相互作用引起的病情变化。本例患者高龄，合并高血压、冠心病、糖尿病，肾功能4期，治疗过程中存在肾功能不全时口服降糖药物的选择和剂量优化的问题。临床药师通过查阅指南、共识和文献资料，对肾功能不全时口服降糖药物的选择和其心血管方面的获益/风险进行分析，结合本院现有的药品品种，同时考虑患者合并使用抗血小板药物，存在药物相互作用，在合理选用口服降糖药物和优化给药方案方面为临床提供了建议。临床药师经过专科培训后，对自身专业领域的药物较熟悉，但对其他的专科用药则存在一定的认知漏洞。因此，建议专科的临床药师对本科患者常见的合并疾病也应进行系统学习，如有可能可到相关临床科室下临床学习，完善知识体系，为今后协助医生制定患者的精准治疗方案起到积极作用。另外值得注意的是中英文说明书的差异，对于进口药品，应尽可能参考FDA修订的最新版说明书。