小檗碱对心血管系统保护作用及机制的研究进展

姜小庆，许长青（武警北京市总队医院药剂科，北京 100027）

心血管疾病已成为世界发病率和致死率最高的疾病之一，在世界医疗卫生系统中是备受关注的健康问题。随着中医药事业的不断推进，越来越多的研究成果显现出中药在心血管防治方面的独特优势[1]。小檗碱（berberine，BBR），又称黄连素，是一种从毛莨科药用植物黄连（coptis chinensis）等提取出来的异喹啉类生物碱，因其毒副作用小、价格便宜，是治疗腹泻的常用药物。近年来国内外大量研究发现，BBR具有多种药理作用，包括抗微生物、抗炎、抗糖尿病、抗衰老、抗癌、抗氧化和心脏保护作用等。本文就BBR在保护心血管系统中发挥的药理作用及机制进行综述，为临床应用及进一步研究提供依据。

1 抗动脉粥样硬化的作用

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症和脂质沉积性疾病，是多种心血管疾病的基础。Qiu等[2]发现BBR可通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）-α，促进内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 的表达，使一氧化氮生成增多，从而减轻血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）异常增殖；BBR还可抑制p38促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、细胞核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、c-Jun氨基末端激酶信号通路，显著降低载脂蛋白E基因敲除小鼠血清中的内脂素、脂质、白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthetase，iNOS）及细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表达，保护内皮功能，改善小鼠AS[3-4]；Xu等[5]发现，BBR可通过降低增殖细胞核抗原、NF-кB、凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1的表达并抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2、p38 MAPK信号通路，减少内皮细胞异常增殖；研究发现，BBR可通过调控NF-кB和腺苷5’-单磷酸酯依赖的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate -activated protein kinase，AMPK）信号通路减少半乳糖凝集素-3的表达，抑制激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的活性减少清道夫受体的表达，以及激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/HO-1（heme oxygenase-1，HO-1）信号通路并上调ATP结合盒式蛋白水平，从而调节脂质稳态和抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成[6-7]；此外，BBR还可调节肠道菌群组成，发挥抗AS作用[8]，这可能与抗炎作用以及葡萄糖和脂质的代谢有关[9]；网络药理学分析也推测BBR主要通过抑制炎症和细胞增殖产生抗AS的作用[10]。因此，BBR可能通过保护内皮功能、抑制炎症反应、减少VSMC异常增殖、调节自噬及调节肠道菌群等多因素共同发挥抗AS的作用。

2 对心肌梗死的保护作用

心肌梗死（myocardial infarction，MI）是由于在动脉内壁上形成斑块，导致供应心脏血液流动的主要血管闭塞，血流中断，从而引起心肌的缺血性坏死。MI术后给予BBR治疗可显著降低患者血浆中的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α、IL-6水平，可能部分通过调控AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路调节自噬，减少心肌细胞凋亡[11]；BBR能调控高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）/Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号通路，保护MI大鼠缺血心肌[12]；研究[13]发现，BBR可减轻大鼠MI后心肌组织的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS），调控caspase-12凋亡信号通路，上调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）表达，下调Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）、Caspase-3表达，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌纤维化；Zhu等[14]发现BBR可促进MI小鼠内皮细胞的增殖和迁移，有助缺血损伤的血管生成并改善心脏功能。可见BBR具有减轻MI损伤的作用，其机制可能是通过调节心肌自噬、抑制细胞凋亡和炎症反应、抑制ERS及促进内皮细胞的增殖和迁移。

3 对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用

再灌注治疗是缺血性心脏病主要的治疗方法，但再灌注本身会造成严重的心脏损害，通常称为心肌缺血/再灌注（myocardial ischemia-reperfusion，MI/R）损伤。研究发现，BBR可改善MI/R大鼠心脏功能，减小MI面积，降低血清肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平，BBR处理可上调Bcl-2活性，下调Bax、Caspase-3的表达，调控Smad7通路，减轻线粒体功能障碍，抑制心肌细胞凋亡[15-16]；Zhu等[17]研究发现BBR可能通过调控缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相关蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19kDainteracting protein 3，BNIP3）信号通路促进线粒体自噬，降低心肌酶活性，诱导心肌细胞增殖，抑制心肌细胞凋亡；此外，BBR还可通过上调沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）信号通路，下调PI3K/AKT信号通路及p38 MAPK介导的NF-κB信号通路，发挥强大的抗氧化和抗炎活性，抑制细胞凋亡[18-20]； 有研究[21]表明BBR可激活Janus蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号传导与转录激活因子3信号通路，减弱蛋白激酶R样内质网激酶/真核细胞起始因子2α/活化转录因子4通路介导的ERS，从而减少细胞凋亡。因而BBR可能主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡、减轻线粒体功能障碍、诱导自噬及抑制ERS发挥对MI/R损伤的保护作用。

4 抗心力衰竭的作用

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏疾病终末期复杂的进行性临床综合征。心肌肥大、心肌纤维化是多种慢性HF的共同病理学改变，抑制早期适应性纤维化和肥大反应已成为HF治疗的关键。既往研究[22]表明BBR可明显改善慢性HF患者的生活质量。研究[23-24]发现，BBR可通过抑制mTOR、ERK1/2、p38 MAPK信号通路和MI相关转录基因（myocardial infarction association transcript，MIAT）表达，增强肥厚心肌自噬作用，从而减轻大鼠心室重构和心肌细胞凋亡，减轻心肌肥大；此外，BBR还可减少巨噬细胞浸润和抑制成纤维细胞激活为分泌型，减轻异丙肾上腺素诱导的大鼠心脏纤维化[25]。虽然BBR具有明显的抗HF作用，然而机制尚不明确，其具体药理作用机制有待进一步探索。

5 抗高脂血症的作用

高脂血症是影响心血管疾病的主要危险因素之一。B B R可降低高脂血症患者总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平，提高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平[26]。研究[27]发现，BBR可通过激活AMPK/SIRT1/PPAR-γ信号通路，抑制泡沫细胞的形成及脂质和TC的积累；此外，BBR可激活PPAR-α来调血脂，且在升高HDL胆固醇方面优于非诺贝特[28]；BBR还可通过调控AMPK/Raf1/ERK通路，降低大鼠血脂水平[29]；研究[30]表明BBR通过调控3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）/胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）信号通路，促进TC的利用和排泄，减少合成；Kou等[31]发现BBR还可通过增加活性氧的生成有效促进TC外流，且随后通过PI3K/AKT/mTOR信号通路在巨噬细胞和泡沫细胞中诱导自噬。所以BBR可能通过抑制泡沫细胞形成、诱导自噬、调控AMPK相关信号通路等发挥降低血脂的作用，因其机制与他汀类药物不同，或可联合使用或作为耐受患者的替代用药。

6 抗高血压的作用

血压水平与心血管风险呈正相关，几乎所有原发性高血压患者都伴有血管内皮损伤，且常伴有炎症和细胞凋亡。BBR可能是通过调控细胞凋亡和髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）/TLR4/NF-κB信号通路，减少炎性因子释放，以及激活AMPK，抑制ERS，清除ROS，下调COX-2表达，从而保护内皮功能[32-33]；此外，BBR还可降低血压和循环内皮微粒，增加内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）数量和集落形成单位，上调CXC趋化因子受体4/JAK2信号通路，改善EPCs的内皮修复能力，从而减轻内皮损伤和动脉僵硬度[34-35]；Tian等[36]发现，长期向下丘脑室旁核输注BBR可通过调控ROS/Erk1/2/iNOS信号通路使肾性高血压大鼠血压和交感神经活性降低；Guo等[37]发现BBR可抑制肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），降压的同时还可保护肾脏；BBR通过诱导VSMC中的大电导钙激活钾通道，降低糖尿病大鼠血压并改善血管舒张功能[38]。因此，BBR可能主要通过保护血管内皮细胞、抑制RAS活性、降低交感神经活性、改善VSMC舒张功能，产生降压作用。

7 总结与展望

综上所述，BBR在保护心血管系统疾病中发挥着重要的作用，在治疗AS、MI、MI/R损伤、HF、高脂血症、高血压方面具有良好的疗效，药理作用机制主要包括抑制炎症反应、抑制氧化应激、抑制ERS、抗凋亡、调节自噬和保护内皮功能等，多通路多靶点共同发挥作用。此外，最新研究发现，BBR还可通过多种机制对阿霉素心肌病[39]、肺动脉高压[40]、自身免疫性心肌炎[41]、阵发性房颤[42]、糖尿病性心肌病[43]、川崎病诱导的人冠状动脉内皮细胞功能障碍[44]、力竭运动性心肌损伤[45]等其它心脏损伤发挥保护作用。同时，近年来关于BBR的大量研究，也使我们发现了一些治疗心血管疾病的新型分子靶标，如调节肠道菌群[9]、自噬[46]、内质网应激[47]、AMPK[6]、SIRT1[48]等。BBR作为一种有前途的心血管防治药物，一方面保护心血管系统的具体药理作用机制还有待于进一步探索，另一方面关于BBR在心血管疾病防治的大规模、多中心、高质量临床试验也亟待开展，以更好的为BBR临床应用提供理论依据。