临床药师参与一例罕见纹带棒状杆菌肺部感染的药学实践

刘一鸣，侯继秋，郭冬杰（.吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 3004；.卫生部中日友好医院，北京 0003）

纹带棒状杆菌（Corynebacterium striatum）属于棒状杆菌属，为无芽孢革兰阳性杆菌，是人类皮肤及鼻咽部定植的正常菌群，近些年随着微生物检测鉴定技术与水平的发展，纹带棒状杆菌的检出率有所上升，逐渐成为不容忽视的机会致病菌。纹带棒状杆菌作为一种新兴的多耐药病原体，多发生在免疫功能低下和慢性病患者中[1]，所引发的肺部感染临床尚属罕见，目前国内仅见少数个案报道。作为一线临床药师，笔者参与了一例纹带棒状杆菌所致肺部感染患者的药学实践，与医生共同协商制定初始药物治疗方案，并在后续方案的优化调整及药学监护等方面发挥积极作用，成功地协助临床医师进行罕见机会致病菌的药物治疗。

1 病例概况

患者，女性，62岁，身高155 cm，体重41 kg，因“咳痰、喘憋1个月余，发热10 d” 于2019 年5月17日入院。患者1个月前（4月17日）出现咳嗽、咳痰，白色黏痰为主，活动后轻度气短，无发热、咯血，未到医院诊治，后痰液逐渐变为黄色浓痰。1周前（5月10日）自觉呼吸困难不能耐受，就诊于当地医院，体温37.5 ℃，行胸部CT示双肺沿气道分布、中心为主磨玻璃影，支气管镜吸痰吸出较多食物残渣及大量脓痰，痰培养为白色念珠菌，痰涂片见真菌孢子及假菌丝，外院诊断为重症肺炎，给予头孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）、依替米星（200 mg，qd，ivgtt）、氟康唑（400 mg，qd，po）抗感染，患者体温仍进行性升高，最高39.2 ℃，咳痰、喘憋进行性加重，急行气管插管呼吸机辅助通气，采用亚胺培南西司他丁（0.5 g，q 6 h，ivgtt）联合依替米星（200 mg，qd，ivgtt）进行治疗，症状仍无改善，遂转入我院呼吸与危重症医学科。既往史：子宫切除术后4年，血糖升高2年，间断咳嗽咳痰2年，近1年进食较差，轻度呛咳。否认食物过敏史，自述磺胺过敏史（皮疹、瘙痒）。查体：T 38.6 ℃，P 100次·min-1，R 20次·min-1，BP 112/50 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），神志不清，双肺呼吸音低，可闻及痰鸣音及呼气相哮鸣音。入院诊断：重症肺炎、呼吸衰竭（Ⅰ型）、慢性胃炎、抑郁状态、全子宫切除术后。

2 主要治疗经过

患者入院后查WBC 10.98×109·L-1，N 9.88×109·L-1，L 0.89×109·L-1，RBC 3.04×1012·L-1，HGB 93 g·L-1，PLT 292×109·L-1，PCT 1.28 ng·mL-1；胸部CT：双肺弥漫磨玻璃渗出及实变。入院当日给予亚胺培南西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt）及左氧氟沙星（500 mg，qd，ivgtt）抗感染治疗。第4天（5月20日）患者发热（T 37.6 ℃），咳痰伴呼吸困难，胸水培养厌氧瓶回报革兰阳性球菌。第6天（5月22日）患者仍发热（T 38.6 ℃）、咳嗽、咳痰、呼吸困难，WBC 11.8×109·L-1，N 10.67×109·L-1，L 0.67×109·L-1，HGB 92 g·L-1，PLT 351×109·L-1，PCT 1.12 ng·mL-1，BALF细菌培养提示纹带棒状杆菌，药师建议加用万古霉素1 g，q 12 h，ivgtt，临床医师采纳该建议。第7天（5月23日）病原学结果回报：甲流、乙流、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌核酸均为阴性，GM结果无升高，细菌及真菌涂片结果均为阴性，患者气管插管近一周，当日行气管切开术以降低呼吸机相关性肺炎的感染风险。第8天（5月24日）患者仍间断低热，胸部影像学及氧合指数无明显改善，行冷冻肺活检明确病理学诊断及病原学结果。第11天（5月27日）患者间断发热（最高体温波动于37.5 ℃～38.0 ℃之间）、咳嗽咳痰、呼吸困难未见明显改善，WBC 21×109·L-1，N 19.03×109·L-1，L 0.69×109·L-1，HGB 77 g·L-1，PLT 547×109·L-1，PCT 1.76 ng·mL-1，肺部组织培养及二代测序（next generation sequencing，NGS）均提示纹带棒状杆菌，继续万古霉素治疗，由于患者体温及血象等未见明显改善，药师建议监测万古霉素目标谷浓度为10～20 μg·mL-1。此外患者无明确耐药革兰阴性菌感染的病原学证据，建议将亚胺培南西司他丁降阶梯为哌拉西林他唑巴坦，临床医师采纳以上建议。第15天（5月31日）患者仍间断发热（体温最高达到38.7 ℃）、咳痰不多，仍有憋喘，WBC 28×109·L-1，N 26×109·L-1，L 0.84×109·L-1，HGB 77 g·L-1，PLT 547×109·L-1，PCT 1.19 ng·mL-1，万古霉素谷浓度8.18 μg·mL-1，暂未达目标谷浓度。第21天（6月6日）患者仍间断发热（体温最高达到38.2 ℃）、咳痰不明显，仍有憋喘，WBC 28.37×109·L-1，N 26.97×109·L-1，L 0.66×109·L-1，HGB 71 g·L-1，PLT 389×109·L-1，PCT 1.05 ng·mL-1，万古霉素谷浓度7.62 μg·mL-1，未达目标谷浓度，药师建议万古霉素由静脉滴注改为持续静脉泵入或换为利奈唑胺，医师采纳换药建议，给予利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）。第25天（6月10日）患者体温正常，咳痰不明显，憋喘略好转，WBC 12.53×109·L-1，N 11.87×109·L-1，L 0.44×109·L-1，HGB 71 g·L-1，PLT 290×109·L-1，PCT 0.96 ng·mL-1。第30天（6月15日）患者体温正常，咳痰减少，憋喘好转，WBC 3.31×109·L-1，N 1.26×109·L-1，PCT 0.45 ng·mL-1，HGB 76 g·L-1，PLT 23×109·L-1，发生重度PLT减少，考虑此为利奈唑胺的不良反应。目前利奈唑胺已用9 d，感染情况已基本控制，停药同时给予重组人粒细胞刺激因子、血小板生成素等对症支持治疗。第38天（6月23日）WBC 9.81×109·L-1，N 7.76×109·L-1，PCT 0.32 ng·mL-1，HGB 60 g·L-1，PLT 129×109·L-1，PLT及血象恢复至正常水平。第44天（6月29日）WBC 8.02×109·L-1，N 5.94×109·L-1，PCT 0.17 ng·mL-1，HGB 78 g·L-1，PLT 184×109·L-1，患者体温、咳嗽、呼吸困难等症状明显好转，病情稳定转至普通病房。

3 讨论

3.1 抗纹带棒状杆菌肺部感染的治疗依据

纹带棒状杆菌属于人体皮肤表面正常寄生菌群，多被临床视为污染菌而未加以重视。纹带棒状杆菌对于HIV病毒感染、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病及糖尿病等患者属于潜在机会致病菌，多与留置导管、植入外源性器械、器官移植、颅脑手术等医疗行为相关，可引发菌血症、导管相关性血流感染、肺炎、关节炎、骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎等疾病[2]，亦可导致院内感染的爆发，是一种罕见且尚未引起临床足够重视的病原菌。纹带棒状杆菌肺部感染的临床表现无明显特异性，多为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等，影像学表现亦未见特异性，亦无相关文献可参考。Yang等[3]研究指出纹带棒状杆菌引发肺部感染的危险因素包括：气道廓清能力降低及肺部结构损害（如慢性结构性肺疾病、囊性纤维化、严重吸烟史）、丧失气道保护能力（如气管插管、喉头切除术）、免疫缺陷状态（如HIV感染、癌症化疗、中性粒细胞减少导致的免疫低下、自身免疫性疾病使用激素治疗、器官移植术后使用免疫抑制剂）等。本例患者营养不良伴有抑郁，且淋巴细胞计数较低，处于免疫抑制状态。此外患者吞咽功能不佳，入院前存在呛咳误吸等情况，入院后曾给予气管插管呼吸机辅助呼吸，因此气道廓清能力存在一定程度的障碍。综上，该患者属于纹带棒状杆菌机会性感染的高危人群。该患者支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、肺组织培养及二代测序结果均回报纹带棒状杆菌，且治疗期间未培养出其他致病菌，确证其肺部感染为纹带棒状杆菌导致。

3.2 临床药学监护

3.2.1 治疗药物的初始选择 纹带棒状杆菌对多种抗生素耐药，尤其对β-内酰胺类及β-内酰胺加酶抑制剂高度耐药。赵智凝等[4]从临床标本中分离42株纹带棒状杆菌，其对β-内酰胺类及β-内酰胺加酶抑制剂如氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦耐药率均达到90%以上。Yanai等[5]研究指出棒状杆菌属对米诺环素、万古霉素、替考拉宁敏感，对青霉素类、亚胺培南西司他丁、红霉素、克林霉素及左氧氟沙星多为耐药。目前纹带棒状杆菌所致感染仅见少量个案报道，美国临床实验室标准化协会尚无纹带棒状杆菌的药敏标准，同时缺乏确凿的药物治疗指南及充分的治疗经验。姜波[6]报道一例纹带棒状杆菌引发的脑膜炎，给予万古霉素后患者病情好转；陈婷婷等[7]报道一例肾衰竭患者纹带棒状杆菌引发的血流感染，给予替考拉宁7 d后患者好转出院；Suh等[8]用67株纹带棒状杆菌进行体外药敏试验，其结果显示全部菌株均对万古霉素及利奈唑胺敏感。万古霉素、利奈唑胺及替考拉宁均为治疗革兰阳性菌感染的有效药物，亦有病例报道证明此三者均对纹带棒状杆菌感染有效。万古霉素作为大分子糖肽类药物能够抑制细菌细胞壁的合成，属于目前治疗革兰阳性菌感染的一线药物，其存在的肾毒性对于肾功能衰退的患者需要减少给药剂量甚至规避使用。利奈唑胺作为首个被批准用于治疗革兰阳性菌感染的唑烷酮类药物，由于作用机制特殊无需根据肝肾功能调整剂量，临床上多用于肾功能衰退无法使用万古霉素的患者，但随着使用的增加其导致血液系统三系降低的风险逐步暴露，相关研究表明此不良反应发生的危险因素多与体质量低、用药疗程长、日公斤剂量高、血小板基线计数低及肌酐清除率低等因素相关[9]。替考拉宁化学结构及作用机制均与万古霉素类似，该药半衰期较长，需要多次给予负荷剂量才可使血药浓度迅速达标发挥作用，目前我国替考拉宁药品说明书推荐的负荷剂量及维持剂量均较低，按照该剂量临床实际应用难以得到满意的抗感染效果[10]。本例患者属于老年低体重的特殊用药人群，存在利奈唑胺诱导三系减少的危险因素，同时患者肝肾功能均正常故无需因肾功能衰退而规避使用万古霉素，万古霉素作为治疗革兰阳性菌感染的经典药物仍属于该患者初始治疗药物的首选，建议初始给药剂量1 g，q 12 h，ivgtt。治疗过程中应积极监测万古霉素谷浓度，推荐目标谷浓度为（10～20）μg·mL-1，以保证治疗效果并防止产生细菌耐药，同时减少肾毒性、耳毒性等药品不良反应的发生，临床医师采纳临床药师的上述建议。

3.2.2 治疗药物的优化调整 给予万古霉素治疗15 d，期间2次测定万古霉素谷浓度均未达标（10～20 μg·mL-1），抗感染效果不理想，其可能的原因如下：①万古霉素药代动力学的个体差异较大，治疗窗较窄，约存在半数患者谷浓度无法达标，许建文等[11]研究表明肾功能正常的成年患者按万古霉素常规方案（1 g，q 12 h）治疗，存在41%患者谷浓度低于10 μg·mL-1；②重症监护病房危重症患者处于应激及全身炎症反应的特殊病理生理状态，重症感染导致的渗出及低蛋白血症会增加抗菌药物的稀释和流失，导致万古霉素难以达到目标谷浓度[12]；③本例患者因低血容量积极给予补液，输入量明显大于输出量，总体出入量较大使万古霉素排泄较多也可导致谷浓度未达标；④此外该患者由于呼吸衰竭给予呼吸机辅助通气，相关研究表明机械通气会影响肺毛细血管对蛋白质的通透性，导致万古霉素组织分布增加进而血药浓度降低[13]。万古霉素（1 g，q 12 h）对于本例患者（老年低体重）剂量已足够，加大剂量会增加肾毒性、耳毒性等不良反应发生的风险。结合患者目前情况，药师提出两种替代方案：①初始方案中万古霉素治疗效果不理想在于感染灶内未达到有效杀菌浓度，史群志等[14]曾报道一例重症肺炎伴脓毒症患者给予万古霉素（1 g，q 6 h）持续静脉滴注后药物谷浓度由之前的10～11 μg·mL-1提高并维持在18～24 μg·mL-1，故可考虑将静脉滴注改为24 h微电脑静脉输液泵持续静脉输注，给药剂量为0.5 g，q 6 h，维持24 h，进而提高万古霉素谷浓度；②利奈唑胺具有较强的组织渗透性，在肺组织中药物浓度高，一般与其它抗生素无交叉耐药反应。单琨等[15]报道一例纹带棒状杆菌引发的肺部感染，药敏试验提示其对于万古霉素、阿米卡星、利奈唑胺敏感，后续选用利奈唑胺治疗8 d后患者病情好转出院。该患者为老年低体重人群（41 kg），若按利奈唑胺说明书规定无需调整剂量，则患者日公斤剂量较一般人群高，故药师建议给予较低剂量10 mg·kg-1抗感染治疗。临床医师采用利奈唑胺替代的方案，考虑患者病情危重，先给予常规剂量（600 mg，q 12 h）并密切观察患者情况。

3.2.3 药学监护切入点 在患者住院期间临床药师全程监护患者的症状改善情况、炎症指标变化及评估药品不良反应：①老年低体重特殊用药人群的剂量调整：老年人由于各脏器生理功能衰退，药物的代谢及排泄能力均有所下降，应尽量从小剂量起始给药，防止药物过量引发蓄积中毒。本例患者同时体重较低（41 kg），按照说明书规定的常规给药剂量可能存在日公斤体重用药剂量偏大的风险，应积极结合患者自身情况及病情变化制定个体化给药方案；②万古霉素的药学监护：患者明确为纹带棒状杆菌引发的肺部感染，给予万古霉素1 g，q 12 h，ivgtt，患者入院时血肌酐（Cr）51.6 μg·mL-1，肌酐清除率（Ccr）104.6 mL·min-1，肾功能正常可按说明书推荐剂量给药。用药期间严格控制滴注速度（10～15 mg·min-1），滴注时间不得少于1 h，防止由于大剂量滴速过快引发的低血压、红人综合征及严重的过敏反应。潘晨等[16]研究发现对于重症患者将万古霉素谷浓度维持在15～20 μg·mL-1，可能会增加肾毒性发生的风险，故治疗期间应积极监测谷浓度并密切监护患者的肾功能。患者入院第15天及21天万古霉素谷浓度分别为8.18 μg·mL-1及7.62 μg·mL-1，同时患者肾功能未见异常；③利奈唑胺诱发血小板减少症的药学监护：本例患者按常规剂量给予利奈唑胺治疗9 d发生PLT重度减少，考虑与利奈唑胺日公斤剂量过高有关。Natsumoto等[17]研究发现利奈唑胺剂量为1200 mg·d-1且患者体重≤45 kg，即利奈唑胺 ≥27 mg·kg-1·d-1时其诱导血小板减少症发生率高达72%。患者体重（41 kg）较低，按常规给药方案日公斤剂量经计算为29.27 mg·kg-1·d-1，其利奈唑胺诱导血小板减少症发生率较高。建议立即停药并给予重组人粒细胞刺激因子、血小板生成素等对症支持治疗，患者PLT逐渐恢复至正常水平。

4 讨论

本例患者明确肺部感染，BALF、肺组织培养及NGS结果均提示为临床罕见的纹带棒状杆菌，初始给予万古霉素抗感染效果不佳（两次药物谷浓度不达标），药师提出两种优化方案，即万古霉素由静脉滴注改为持续静脉泵入或换药为利奈唑胺。临床医师予以采纳换为利奈唑胺，用药9 d后感染得到控制，同时患者发生重度PLT减少，药师评估PLT减少的原因，停药并采取对症支持治疗后PLT恢复正常。本例提示药师在临床工作中应该掌握罕见机会性致病菌的治疗方案，能够在初始抗感染效果不理想时积极寻找优化方案；根据患者临床情况调整给药剂量，为特殊患者的个体化治疗提出药学建议；在用药期间密切监测患者各项生化指标，积极发现可能的药品不良反应，做好危重症患者的药学监护，保证患者的用药安全。