阿法替尼致间质性肺疾病加重1例

冯 瑾，恽芸蕾，侯幸赟（上海长征医院药学部，上海 200001）

1 临床资料

患者，男性，83岁，体质量49.5 kg，因“发现右下肺结节1年余，全身骨痛2个月余”入院。2018年5月因前列腺癌住院行手术治疗期间，胸部CT平扫提示“右下肺类结节影”，当时未予特殊处理。2019年4月无明显诱因出现全身骨痛，以肩关节、髋关节疼痛为主，伴咳嗽、咳少量脓痰，先后行腰椎、右肩关节MR平扫、PET-CT，提示全身多处骨转移，右肺下叶转移可能（18.0 mm×13.7 mm）。2019年6月骨活检提示转移性腺癌，肺来源可能性大，基因检测未见肺癌敏感突变。为进一步诊治，2019年7月2日收入我院呼吸内科病区。既往“间质性肺病”史1年，具体诊治不详，目前未服用抗纤维化等药物治疗。2018年5月7日明确诊断“前列腺癌”，行前列腺切除术，术后规律服用比卡鲁胺片（50 mg，qd，po）。吸烟1000年支，戒烟1年；饮酒50年，每天2两白酒。入院查体左下肺可闻及Velcro啰音，余无明显异常。入院诊断：1）原发性支气管肺癌（右下肺，腺癌，周围型），cT1bN2M1c（骨）ⅣB期，PS评分3分；2）间质性肺疾病（双肺）；3）前列腺癌术后。

患者入院后予癌痛滴定对症缓解疼痛，经医师和患者家属沟通，尝试性应用阿法替尼（吉泰瑞，规格：30 mg，厂家：勃林格殷格翰公司）30 mg，qd，po抗肿瘤治疗。用药后第7天患者突然出现胸闷气急，查体体温、脉搏、血压正常，听诊双下肺可闻及爆裂音，动脉血气分析SO292.8%，予2 L·min-1鼻导管吸氧后症状逐渐缓解。复查胸部CT可见双肺新发磨玻璃影，双肺间质性病变较前明显进展。医师立即停用阿法替尼，予甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，q 12 h，ivgtt）治疗，布地奈德（1 mg）联合乙酰半胱氨酸（0.3 g）雾化吸入治疗，密切关注患者病情变化。第9天患者起床活动后出现气急、气促，伴冷汗；查体体温、脉搏、血压正常，听诊双肺呼吸音减弱可闻及爆裂音，尤以左下肺明显。动脉血气分析PO264 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），PCO240 mm Hg，氧合指数142，指脉氧70%。医师立即予无创呼吸机及高流量持续吸氧，哌拉西林他唑巴坦抗感染等对症治疗。第16天加用尼达尼布口服抗纤维化治疗，后期合并肺部感染，呼吸、循环、肝肾等多系统功能不全，经有创机械通气及对症药物支持治疗仍无改善，第28天考虑治疗无效患者自动出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

阿法替尼是第二代EGFR-TKI药物，常见不良反应为腹泻和皮肤相关性不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。药品说明书提示阿法替尼致间质性肺疾病的发生率为偶见（1/1000～1/100），偶有文献报道[1-4]。本例患者阿法替尼用药后7 d出现双肺间质性病变进展，考虑时间关联性大；药品说明书及文献均提示阿法替尼可致间质性肺疾病；停用该药品后虽积极对症治疗但病情仍持续进展；未再次使用怀疑药品；患者当时合并用药仅为对症的镇痛药物，排除其他药物相关性；综上，本次间质性肺疾病加重的严重不良反应关联性评价为可能。

2.2 EGFR-TKI相关性间质性肺疾病

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者生命，尤其在日本等亚洲人群中[5-9]。EGFR-TKI使用1个月内，患者出现呼吸困难、发热、咳嗽等症状时，应警惕ILD的发生。文献[10-11]研究显示，男性患者、年龄≥55岁、PS评分＞2分、近期放化疗史、吸烟史、有间质性肺疾病史、影像学检查显示正常肺组织＜ 50%、肺部感染、被诊断为癌症时间短（＜ 6个月）、合并心血管疾病为EGFR-TKI相关性ILD的危险因素。从发生机制上来说，主要是药物毒性反应的直接损害和免疫介导的炎症反应两大类[12]。而CT下改变提示出现弥漫肺泡损伤的具有更高的死亡率[6]。

2.3 ADR的处理

EGFR-TKI相关性ILD以抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能为治疗目标。首先，一旦发生或怀疑ILD时应立即停止EGFRTKI的应用；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），需换用其他对ILD无影响的药物。其次，对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，需依据其目前的症状、活动能力、影像学改变进行适宜的评估和检查，并进行对应的氧疗、机械通气，糖皮质激素、经验性抗感染等其他对症治疗。

2.4 分析与建议

本例患者为老年男性、PS评分3分、有吸烟史、间质性肺疾病史1年、明确肺癌诊断仅1个月、影像学检查显示正常肺组织＜ 50%，符合EGFR-TKI相关性ILD的高危因素较多，且ILD发生在阿法替尼用药后7 d，考虑阿法替尼相关性间质性肺病诊断明确。依据该患者影像学表现，可考虑为EGFR-TKI相关性ILD 3级，出现ILD后立即停用了阿法替尼，予甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，q 12 h，ivgtt）抗炎治疗、氧疗联合辅助、抗感染、抗纤维化等对症治疗，ADR处理合理，但患者最终ILD进展，多脏器功能衰竭，治疗无效。进一步分析该患者病程，出现ADR后胸部CT可见弥漫性肺泡损伤，这也可能是积极治疗但疗效欠佳的原因。

综上，这一案例提示对于EGFR-TKI相关性ILD，相比出现药物ADR后积极的治疗，早期的积极预防更为重要、有效。在EGFR-TKI用药前，应进行ILD危险因素评估；在用药过程中，应避免与胸部放化疗同步进行、避免与免疫检查点抑制剂同时使用，更需加强对患者的监测和随访，一旦出现新发呼吸道症状或发热时，及时行胸部影像学检查。严重的ADR对患者影响甚大，早预防、早停药、早治疗有利于患者的疾病治疗，药师应积极参与患者诊疗过程，做好药学监护，保障患者安全、合理用药。