注射用纤溶酶致恶心呕吐不良反应1例

毕铁琳，邵 丹（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

1 临床资料

患者，女性，67岁，因“双下肢疼痛、肿胀9d”于2019年1月11日入院。半个月前患者因子宫肌瘤行子宫切除术，于9 d前出现双下肢肿胀，疼痛，逐渐加重，就诊于当地医院诊断为“双下肢静脉血栓”，为明确诊治来我院。患者既往双下肢肌肉退化病史19年，未予以药物治疗，半个月前行子宫切除术。

入院查体：T 36.5 ℃，P 96 次·min-1，R 16次·min-1，BP 112/53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口唇无发绀，颈静脉无怒张，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界不大，律齐，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不对称，双下肢肿胀，皮肤颜色加深，皮温增高，肌张力增高，股三角区压痛阴性，腓肠肌握痛阳性。双下肢搏动正常。双下肢感觉正常，双下肢活动受限。双下肢动脉搏动正常，双下肢感觉正常，双下肢运动受限。凝血常规+ D-二聚体定量提示：纤维蛋白原定量4.38 g·L-1，凝血酶时间13.0 s，D-二聚体定量9.88 μg·L-1。双下肢静脉彩超提示：双下肢深静脉血栓、双小腿肌间静脉血栓、双侧大隐静脉起始段血栓、双下肢皮下水肿。入院诊断：双下肢静脉血栓形成、子宫切除术后、双下肢肌肉退化病。既往对海鲜过敏，无药物过敏史。

患者入院后给予扩血管、溶栓、抗凝、改善循环对症治疗。治疗药物如下：注射用尿激酶30万IU+0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgtt；阿加曲班注射液10 mg + 0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgtt；低分子肝素钙注射液4100 IU，qd，ih；注射用托拉塞米20 mg+ 0.9%氯化钠注射液20 mL，qd，iv；注射用纤溶酶200 IU+ 0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgtt。患者入院第7日，给予注射用纤溶酶200 IU（规格：100 IU；北京赛升药业股份有限公司；生产批号：201809256）+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，约30 min时，患者出现恶心、呕吐，立即停药，给予地塞米松磷酸钠注射液5 mg静推，约10 min后症状逐渐减轻，2 h后恶心、呕吐症状消失，后未再使用注射用纤溶酶，直至1月22日病情平稳出院，患者在院期间未再出现恶心、呕吐症状。

2 讨论

注射用纤溶酶是一种蛋白水解酶，取自长白山白眉蝮蛇蛇毒，通过将纤维蛋白原和纤维蛋白降解成小分子，后者作为可溶片段，更容易分解，并从血循环中清除掉，发挥去纤维蛋白的作用；可以促进内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物，并增强后者活性，产生抗血栓效应；还有一定的抗血小板聚集、降低血液黏度的作用[1]。

2.1 关联性评价

根据国家食品药品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》的评价标准，进行不良反应的关联性评价[2]：（1）该患者于入院第7日首次静脉滴注注射用纤溶酶，给药30 min时，患者出现恶心、呕吐症状，用药与不良反应的发生有时间相关性。（2）患者停用注射用纤溶酶，并给予地塞米松磷酸钠注射液5 mg静推，约10 min后，恶心、呕吐症状逐渐减轻，约2 h后症状消失。（3）在院期间未再使用该药，恶心、呕吐症状未再出现。（4）患者的原患疾病为双下肢静脉血栓形成、子宫切除术后、双下肢肌肉退化病，从病理生理方面，无导致恶心、呕吐症状的因素；患者使用的药物中，注射用尿激酶、阿加曲班注射液、注射用托拉塞米的说明书中有恶心、呕吐不良反应的描述，但自患者入院起使用上述药物已经6 d，未发生不适症状，且1月17日当日未使用过其他药物，第一次输液即使用注射用纤溶酶，故可基本排除患者原患疾病及并用药的影响。因此，根据Naranjo药品不良反应评分，该患者出现恶心、呕吐的不良反应“很可能”是由注射用纤溶酶所致[3-5]。

2.2 注射用纤溶酶致恶心呕吐的机制分析

通过以“纤溶酶”、“不良反应”为关键词，在中国知网期刊数据库检索自2001年至2020年相关文献，共纳入10篇文献[6-15]，经过逐一阅读，发现纤溶酶的不良反应主要表现为寒战、畏寒、气喘、胸闷、血压降低或升高等，仅有2篇文献[7-8]报道了与本案例中类似的不良反应，且注射用纤溶酶药品说明书中不良反应项下指出：（1）可发生创面、注射部位、皮肤及黏膜出血；（2）可引起头痛、头晕或氨基转移酶（转氨酶）升高；（3）极少量病人可致过敏反应。并未提及恶心呕吐的不良反应。

结合该患者现病史及既往史，笔者分析发生恶心呕吐不良反应的可能原因如下：（1）该患者既往对海鲜过敏，不排除过敏体质的可能。而中国国家处方集中提到，注射用纤溶酶为蛋白酶抑制剂，具有一定的抗原性，过敏体质慎用[16]。（2）注射用纤溶酶是从蛇毒中提取的蛋白水解酶，具有一定抗原性，使用前应用0.9%氯化钠注射液稀释成1 U·mL-1进行皮试，本案例中患者皮试阴性。但有报道[13]提出皮试阴性也有可能在使用中发生不良反应。（3）注射用纤溶酶的辅料为右旋糖酐，有研究[17]显示，复方右旋糖酐40注射液可导致恶心、呕吐不良反应。因此，注射用纤溶酶致恶心呕吐等不良反应的发生不排除与纤溶酶的抗原性及辅料有关。

注射用纤溶酶所致的不良反应中，既有速发型的，最快为用药2 min后出现；也有迟发型的，最慢为连续用药13 d后出现，但多发于用药当天[6]。该患者于首次用药当日，连续给药30 min时出现不良反应，属于速发型不良反应。

2.3 其它影响因素分析

年龄因素：患者为老年女性，由于老年人器官功能老化，药动学和药效学发生改变，易发生药品不良反应；老年人机体内环境稳定机制减退，致使各种生理调节功能降低，代偿恢复速度减慢，免疫功能和维持机体内环境稳定的能力降低，对药物的适应性和应变能力减弱，从而药品不良反应的发生率增加[18]。

药物配制：说明书要求“除第一次使用100单位以外，以后可每日使用1次，每次用200～300单位，加到500 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中稀释进行静脉滴注”。对照说明书，本案例中用药存在的问题如下：1）用药剂量不适宜，首次使用给予200单位。2）溶媒量不足，给予100 mL 0.9%氯化钠注射液作为溶酶。因此用药剂量较大、且溶媒量不足致使输液中药物浓度过大，会增加药品不良反应的发生风险。

2.4 临床药师建议

注射用纤溶酶目前广泛应用于临床，但作为白眉蝮蛇蛇毒提取物，药品不良反应的防治工作也需要引起广大临床医护人员的关注。针对可能由于注射用纤溶酶引发的恶心、呕吐症状，应采取的措施除立即停止使用外，还可视严重程度予以地塞米松注射液、葡萄糖酸钙注射液、维生素C注射液等药物进行治疗。作为临床医疗团队的一员，临床药师建议如下：（1）老年患者、过敏体质人群在使用该药时可能易发生恶心、呕吐的药品不良反应，这类人群应谨慎使用，并在用药过程中需要密切关注。（2）临床用药前须行皮试，即使皮试阴性也应该在之后的用药中警惕药品不良反应的发生，尤其是在用药初始前30 min。（3）临床用药须严格按照说明书的用法用量操作，尤其需要注意用药剂量、溶媒量等要素，避免由于输液药物浓度过大致使药品不良反应的发生。