妊娠期人乳头瘤病毒（HPV）感染特点的研究进展

李思彤，白彦萍，郑占才＊

（1.北京协和医学院研究生院 中日友好临床医学研究所，北京 100029；2.中日友好医院 皮肤性病科，北京 100029）

妊娠期人乳头瘤病毒 （human papillomavirus，HPV）感染和尖锐湿疣需要多科室协同，包括妇产科、皮肤科、儿科、耳鼻喉科等，但目前协同效率并不够高，尤其是新生儿HPV 感染的远期随访、HPV 潜伏感染的持续时间、幼年喉乳头状瘤的实际发生率等相关临床资料相当欠缺。本文现就妊娠期人乳头瘤病毒感染特点做一综述，现报告如下。

1 妊娠期HPV 的感染率

国外文献报告孕期HPV 感染率约在5.5%～65%[1]。不同国家、地区、人群孕妇的感染率有一定差别。近年来自印度、加纳、巴西的文献报告的孕妇HPV 感染率分别为39.4%、33.3%、25.3%[2～4]。国内的研究显示，对5201例孕妇进行宫颈HPV 筛查，结果HPV 阳性698例，感染率13.42%[5]。另一项研究显示，孕妇HPV 感染率为27.74%，其中感染HPV 高危亚型占阳性感染者的84.05%，感染率较高的是HPV58、52、16、53； 单纯低危亚型占阳性感染者的9.20%，感染率较高的低危型是HPV6、54；高低混合感染占阳性感染的6.75%[6]。研究显示，我国正常体检女性HPV感染率为16.18%[7]。

2 妊娠对HPV 感染的影响

妊娠期妇女更易发生HPV 感染。孕期母体的细胞免疫功能处于一定抑制状态，母体的自然免疫耐受状态可以保证胎儿在宫内不被母体排斥，胎盘分泌的大量雌孕激素、绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等均可抑制母体免疫应答[8]。孕妇抗病毒感染能力下降，更容易感染HPV，HPV复制更活跃。因此妊娠尖锐湿疣疣体数量多、疣体大、容易复发，不易治愈，严重者甚至出现巨大尖锐湿疣，阻塞产

道，对妊娠造成一定影响。

3 HPV 感染对妊娠及胎儿的影响

3.1 HPV 感染对妊娠的影响

孕妇HPV 感染是否与流产、早产、死胎、畸形等异常妊娠相关，目前尚无明确的定论。有作者认为HPV 感染会增加自然流产和异位妊娠的风险，不同基因型的HPV 感染可能在不良妊娠结局中起不同的作用[9，10]。Kristina 等[11]认为，孕妇HPV 感染可导致胎儿窘迫及生长迟缓，严重者还可能造成胎儿畸形、死胎等严重后果。马丹等[12]回顾性分析了324例在医院接受产前检查并分娩的HPV 感染产妇为观察组，选取同期237例在医院接受产前检查并分娩的无HPV 感染产妇为对照组，对比2 组产妇母婴结局，结果观察组早产28例、胎膜早破41例、胎儿生长受限11例，对照组分别为早产11例、21例和3例，差异具有统计学意义（P＜0.05），认为HPV 感染与不良母婴结局具有一定相关性。但也有学者持不同观点，认为孕妇HPV 感染与妊娠结局无关。魏振玲等[13]回顾性分析262例HPV 感染产妇对妊娠结局的影响，并与131例无HPV 感染产妇进行对照，结果HPV 感染组在胎儿宫内生长受限、早产、胎膜早破、呼吸窘迫综合征及产妇产后出血发生率分别为3.05%、6.49%、11.83%、3.44%和1.15%； 对照组分别为2.29%、4.58%、10.69%、3.81%和0.76%，2 组比较差异均无统计学意义。未发现HPV 感染与出生缺陷相关[14]。目前，多数研究结果倾向于认为孕期HPV 感染致畸的可能性很小，对不良妊娠结局影响不大，然而目前对此尚无确切定论，尚需大样本临床论证以及病毒学的深入研究。

3.2 新生儿HPV 感染的临床后果

新生儿HPV 感染部位主要发生在咽喉和肛周外生殖器皮肤黏膜，临床后果主要是婴幼儿尖锐湿疣和喉乳头状瘤，但临床均很少见。婴幼儿尖锐湿疣：出生至2 岁之前婴幼儿发病的肛周外生殖器尖锐湿疣罕见，国内只有零星报告，未见发生率方面的统计数字。婴幼儿尖锐湿疣主要由母婴垂直传播和家长密切接触传播，和年龄较大儿童不同，2 岁之前的婴幼儿尖锐湿疣因性虐待感染的可能性极小。

小儿喉乳头状瘤（juvenile onset laryngeal papillomatosis，JLP）是一种喉部良性肿瘤，临床甚少见，年发病率约4.3/100000[15]，发病年龄＜12 岁，80%患儿＜7 岁，发病高峰在4 岁左右。临床主要表现为声嘶和喘鸣，累及下呼吸道可能出现呼吸困难和呼吸衰竭等严重表现，甚至致死。本病具有侵袭性及易复发性，随着年龄增长有自限性趋势，目前尚无根治的方法，仍以反复外科治疗为主[16]。研究显示，四价HPV 疫苗对JLP 没有明显治疗效果，也不能改善病程[16]。JLP 主要由HPV6 型和11 型感染引起[17]，杨凌等[18]报告肿瘤组织内HPV6/11 型检出率为88.46%。HPV16、18、30、31、32、49、51 型也可以引起JLP 感染，且存在混合型HPV 感染[16]。另外，个别报告HPV13、HPV40、HPV56 也可在瘤体中检出[19]。多数学者认为，儿童JLP 的发生与妊娠期间HPV 母婴传播有关，HPV 的垂直传播可能为JLP 发病的主要因素之一。然而临床上JLP 在HPV 感染的新生儿中发病率非常低。研究显示，1974年～1993年3033例在妊娠期母亲患生殖器尖锐湿疣病例，JLP 的发生率为1.88%[20]。JLP 发生率与孕妇HPV 感染率相比约1：1500[21]。这种较高的新生儿HPV 检出率与JLP 低发病率的反差，反映出体质易感性可能是影响JLP 发病的重要因素，多项研究表明，除HPV 感染外，JLP 发生还与其它多种自身因素有关，如个体易感性、HLA-II 类基因类型以及细胞免疫功能紊乱等[22]。

4 妊娠期HPV 感染、尖锐湿疣的治疗

妊娠期HPV 亚临床感染，除非引起了宫颈癌或高级别宫颈上皮内病变一般不需要治疗。如果引起明显的尖锐湿疣，则可以考虑给予必要的治疗。妊娠期尖锐湿疣在治疗治疗前需咨询产科医生，了解孕妇尤其是胎儿的当前状况；进行HPV 分型检测，如果为高危HPV 感染，需在妇科排除宫颈高级别CIN 甚至宫颈癌。鬼臼毒素酊、咪喹莫特乳膏、5-氟尿嘧啶乳膏有一定致畸作用，妊娠期禁用。治疗方法选择以物理治疗为主，CO2激光是妊娠期尖锐湿疣安全有效的选择，微波也可使用。冷冻适于较小疣体，但可引起明显疼痛，疼痛耐受差者慎用。50%～70%三氯醋酸溶液在妊娠期使用安全有效，浓度50%用于黏膜，70%用于皮肤，每周1 次，用于较小病灶，有刺痛，根据不同情况可用4-8 周。外阴巨大疣可采用CO2激光或手术切除；生殖道多发、巨大疣、阻塞产道可采用CO2激光，也可考虑剖宫产。有些患者疣体反复发作，不易治愈，如不影响分娩，也可考虑观察，待产后再进行治疗，而且产后部分患者疣体可自然消退。

目前不推荐孕妇接种HPV 疫苗，因疫苗最佳接种期是发生性行为之前。但国外研究表明[23]，4 价HPV 疫苗诱导产生的抗体可通过胎盘屏障，有可能对预防胎儿HPV感染有一定益处。多项研究均未发现孕期暴露于4 价HPV疫苗与胎儿先天缺陷或孕妇自然流产有关[24，25]，该疫苗上市后的安全性监测尚在进行中。若孕期意外暴露于HPV疫苗，无需终止妊娠，应在生产后再完成剩余疫苗的接种。

5 妊娠期HPV 感染与母婴传播

妊娠期HPV 感染可以发生母婴传播，据国外文献统计，孕期HPV 感染母婴传播率为4%～79%不等[26]。国内文献报告母婴传播发生率分别为22.5%和46.18%。由孕妇HPV 感染母婴垂直传播新生儿HPV 感染率绝大多数为隐性感染，感染的部位主要发生在咽喉和肛周外生殖器皮肤黏膜，咽拭子、外阴分泌物、咽拭子及外阴分泌物同时感染率分别为19.85%、22.52%、3.82%[13，27]。

传统认为，新生儿HPV 感染主要为分娩时通过产道传播，HPV 感染孕妇经阴道分娩的新生儿HPV 感染率可能比剖宫产高。但目前发现HPV 也可在妊娠期间通过羊水、胎盘进行宫内传播，在羊水、胎盘、脐血及胎儿咽喉分泌物等组织中均发现HPV DNA 存在[28]，剖宫产与阴道产对新生儿HPV 感染率并无显著性差异[5，27，29]。廖燕等[29]报告自然分娩、剖宫产分娩的新生儿脐血、羊水、胎盘、咽部或外阴分泌物中HPV 阳性检出率比较，差异无统计学意义，认为不同分娩方式对新生儿HPV 感染率无明显差异。缪剑霞等[27]报告HPV 感染的孕妇所生新生儿感染22.5%，经阴道产新生儿HPV 感染率23.8%，经剖宫产感染率21.09%，二者无显著差异（P＞0.05），认为垂直传播发生率与分娩方式无相关性。因此一般认为，由于可能存在宫内感染的可能性，剖宫产并不能根本避免新生儿HPV 感染，不是预防新生儿感染HPV 的有效保护措施，故妊娠期HPV 感染并不是剖宫产的绝对指征[5，27，29]。然而，多发、巨大尖锐湿疣阻碍产道时，可以选择剖官产。

对于新生儿隐性HPV 感染的预后，目前绝大多数文献缺乏对新生儿感染状况长期随访，对于其转阴时间及转归缺乏足够的、可靠的资料。一般认为，在新生儿围生期HPV 感染多是一过性的，持续感染非常少见，且无明显不良临床后果，HPV 感染对新生儿造成的影响并不大[8，21]，一项针对HPV 阳性的新生儿进行的临床随访研究表明，新生儿极少发生HPV 的持续感染，随访到出生6 个月，HPV感染可自然转阴[30]。