二甲双胍对原发性高血压合并糖尿病患者左心室肥厚的影响

李纯诚 王 妍

随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，原发性高血压在临床上越来越常见。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）是高血压患者心脏损伤最主要的表现，其属于心室重塑，是心室对心脏负荷增加的适应性改变，若不进行及时控制，其可能导致心脏功能减退，引起心力衰竭，但单纯控制血压难以干预LVH 发生和发展[1]。糖尿病同属于代谢综合征，且与高血压常合并发生，其参与高血压患者的心室重塑过程，加重患者的LVH 程度，不利于其预后。二甲双胍是目前临床上常用的一线降糖药物，除能有效控制血糖外，还具有保护心血管作用，逆转左心室重塑。国内以往研究多就二甲双胍对原发性高血压合并糖尿病患者的血压和血糖的影响进行探究[2-3]，较少研究关注其对患者LVH 的影响。本研究就二甲双胍对原发性高血压合并糖尿病患者的LVH 的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2019年5月苏州市中医院收治的106 例原发性高血压合并糖尿病患者为研究对象，其中男59 例，女47 例，平均年龄（69.8± 12.3）岁。根据是否服用二甲双胍分为二甲双胍组（n=54）和非二甲双胍组（n=52）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。见表1。

纳入标准：1）符合我国采用的高血压诊断标准：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg；2）符合1999年WHO 糖尿病专家委员会提出的糖尿病诊断标准[4]；3）临床资料和随访结果完整可靠。排除标准：1）继发性高血压；2）1 型糖尿病；3）伴严重肝、肾、肺等脏器疾病或恶性肿瘤；4）合并心肌梗死史、肥厚型心肌病、心肌炎等其他心脏疾病。本研究符合医学伦理学原则，已通过苏州市中医院伦理委员会批准。

1.2 方法

统计患者性别、年龄、体重指数、吸烟史、首次入院时病程、收缩压、舒张压、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、降压药物和降糖药物应用情况等临床资料，并采用超声心动图测定患者LVH程度，包括左室后壁厚度（LVPWD）、室间隔厚度（IVSD）、左室舒张末期内径（LVEDd）等指标，然后根据Devereux 校正公式[5]由LVPWD、IVSD、LVEDd 计算出左心室质量（LVM），由测得身高和体重计算出体表面积（BSA），最后计算出左室质量指数（LVMI）=LVM（g）/BSA（m2）。然后对所有患者出院后通过电话、邮件或门诊定期随访，记录随访过程中二甲双胍使用情况，在出院2年后再次进行超声心动图检查，记录患者的LVPWD、IVSD、LVEDd，并计算出LVMI。根据是否口服二甲双胍分为二甲双胍组和非二甲双胍组，比较两组的一般资料及临床资料，并观察治疗前和治疗后LVPWD、IVSD、LVEDd 及LVMI。然后根据用药时间将二甲双胍组患者分为＞1年和≤1年，比较两组治疗前和治疗后IVSD、LVPWD、LVEDd 及LVMI。

表1 二甲双胍组和非二甲双胍组患者一般资料比较

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料若呈正态分布，则以±s表示，两组比较用t检验，否则以中位数和四分位数表示，用非参数检验比较；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。采用Pearson 相关分析和多重线性回归方法来探讨服用二甲双胍及其用药时间对LVH 的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 二甲双胍组和非二甲双胍组超声心动图结果比较

两组治疗前LVPWD、IVSD、LVEDd、LVMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，二甲双胍组LVPWD、LVMI 均显著小于组内治疗前及非二甲双胍组治疗后，二甲双胍组IVSD 显著小于非二甲双胍组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 Pearson 分析及多重线性回归结果

对是否服用二甲双胍进行赋值，Person 分析结 果表明治疗后LVPWD（r=－0.256，P= 0.008）、IVSD（r=－0.221，P=0.023）、LVMI（r=－0.291，P= 0.002）与服用二甲双胍成显著负相关。多重线性回归结果表明是否服用二甲双胍是LVPWD、LVMI 的独立影响因素（P＜0.05）。

2.4 不同时间结果比较

随访结果表明，54 例服用二甲双胍患者中27 例服用时间＞1年，归为＞1年，其他27 例患者归为≤1年组。治疗前，服用二甲双胍不同时间患者LVPWD、IVSD、LVEDd、LVMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，服用二甲双胍＞1年患者LVMI 显著小于组内治疗前及≤1年相应治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

Pearson 分析结果表明治疗后LVMI 与二甲双胍的服用时间负相关（r=－0.285，P=0.037），多重线性回归结果表明二甲双胍的服用时间是LVMI 的独立影响因素（P＜0.05）。

3 讨论

二甲双胍是临床上常用的胰岛素增敏剂，具有很好的降糖作用，其可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），从而促进多种底物分子磷酸化，以此调节体内能量代谢，发挥其辅助降糖作用。二甲双胍治疗糖尿病的临床疗效已得到普遍认可，研究结果均表明对于原发性高血压合并糖尿病患者，二甲双胍不仅能起到较好的降糖作用，且具有一定降压作用[5]。因此，近年来二甲双胍的心脏保护作用越来越受到重视，董世芬等[6]的研究表明二甲双胍和罗格列酮在一定程度上可改善糖尿病大鼠心肌的心脏功能紊乱和心肌损伤，降低其IVSD 和肌酸激酶（CK）值，提高心输出量，且二甲双胍在改善大鼠饮食和体重方面具有一定优势。但以往研究多为动物实验，关于二甲双胍对糖尿病合并高血压患者的LVH 影响的临床研究较少。

表2 二甲双胍组和非二甲双胍组患者超声心动图结果比较(±s)

表2 二甲双胍组和非二甲双胍组患者超声心动图结果比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与非二甲双胍组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 LVPWD(mm) IVSD(mm) LVEDd(cm) LVMI(g/m2) 非二甲双胍组 52 治疗前 8.71±1.47 9.53±1.87 4.70±0.52 86.5±20.8 治疗后 8.84±1.36 9.63±1.98 4.68±0.49 87.2±21.3 二甲双胍组 54 治疗前 8.82±1.25 9.36±1.55 4.78±0.46 84.8±18.4 治疗后 8.31±1.31ab 8.86±1.61b 4.63±0.50 77.7±17.5ab

表3 ＞1年和≤1年患者超声心动图结果比较(±s)

表3 ＞1年和≤1年患者超声心动图结果比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与≤1年治疗后比较，bP＜0.05

时间 例数 LVPWD(mm) IVSD(mm) LVEDd(cm) LVMI(g/m2) ≤1年 27 治疗前 8.86±1.21 9.41±1.42 4.83±0.38 86.4±16.9 治疗后 8.51±1.26 9.06±1.50 4.69±0.42 82.6±16.7 ＞1年 27 治疗前 8.78±1.17 9.31±1.38 4.73±0.34 83.2±16.2 治疗后 8.11±1.23 8.66±1.46 4.57±0.40 72.8±16.1ab

本研究回顾性分析了106 例原发性高血压合并糖尿病患者的临床资料，对其进行了为期2年的随访，结果表明，二甲双胍组和非二甲双胍组患者一般资料比较差异无统计学意义，治疗后二甲双胍组LVPWD 及LVMI 的均显著小于组内治疗前及非二甲双胍组，治疗后二甲双胍组IVSD 显著小于非二甲双胍组，多重线性回归结果表明是否服用二甲双胍是LVPWD、LVMI 的独立影响因素。提示服用二甲双胍可显著降低患者的LVPWD 和LVMI，证实二甲双胍能改善患者的LVH，抑制心肌肥厚程度，影响其心室重塑。其具体机制尚不明确。

1）抑制纤维化：二甲双胍能抑制血管紧张素诱导的心脏成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，缓解纤维化过程[7]。Burlá等[8]通过注射谷氨酸钠建立了肥胖小鼠模型，应用二甲双胍治疗能增加小鼠的血管内径，改善中膜增厚程度，减少左心室和血管周围胶原蛋白沉积。孙尧等[9]的研究表明二甲双胍可显著降低糖尿病大鼠的心脏体重比（HW/BW）、心肌胶原含量及转化生长因子-β1（TGF-β1）、凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）的表达水平，减轻糖尿病大鼠心肌纤维化水平。

2）改善内皮功能：Zhang 等[10]的研究表明二甲双胍可通过AMPK-内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）通路促进一氧化氮的生成，抑制心肌肥厚程度，且应用eNOS 及AMPK 抑制剂能抑制以上作用，故二甲双胍能通过影响一氧化氮生成来调节血管张力、改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖。已有研究通过小鼠的心肌缺血再灌注模型证实二甲双胍能通过激活AMPK 促进eNOS 磷酸化，使心肌细胞和血浆中的一氧化氮水平明显升高，从而改善小鼠的血管内皮功能和左室射血分数（LVEF），减轻左心室扩张程度，降低左心室舒张末压力[11-12]。

3）抑制心肌细胞肥大：建立压力负荷心肌重塑模型，结果表明与正常小鼠比较，该模型小鼠的心肌明显肥厚，LVEF 显著降低，心肌细胞体积、B 型脑钠肽（BNP）、心脏纤维化等指标明显升高[12]。而长期给予二甲双胍能显著抑制非糖尿病小鼠压力负荷模型的心肌肥厚。

本研究还探讨了二甲双胍的服药时间与其抗LVH 作用之间的关系，结果表明治疗后服药＞1年患者LVMI 显著小于组内治疗前及≤1年相应治疗后，多重线性回归结果表明二甲双胍的服用时间是LVMI 的独立影响因素。LVMI 是目前公认的最能体现心室肥厚程度的指标之一。2011年Lamanna 等[13]对35 个临床试验（共18 472 例患者）进行了系统评价，结果表明随访时间是二甲双胍心血管保护作用的独立影响因素，随访时间更长的研究中二甲双胍更能发挥出其减少心血管事件发生风险的重要作用。因此，我们建议在没有禁忌证情况下，对原发性高血压合并糖尿病患者给予二甲双胍口服治疗，且能耐受情况下服用时间越长可能受益更好。本研究仍有以下不足之处，本研究为单中心回顾性研究，纳入患者例数较少，且影响因素较多，多因素分析模型可能欠稳定，故更可靠的结果有待大样本多中心研究所证实。

综上所述，二甲双胍能显著抑制原发性高血压合并糖尿病患者的LVH 程度，改善心室重塑，且服药时间越长效果可能更佳。