弥散张力成像应用于早产儿脑白质损伤的研究进展

黄炳龙，刘玲，李承燕 综述 敖当 审校

广东医科大学附属医院儿童医学中心，广东 湛江 524001

早产儿脑白质损伤(white matter injury，WMI)主要发生在胎龄小于32周白质发育未成熟的早产儿，是早产儿脑损伤最常见形式，也是造成慢性神经系统发育不良主要原因。存活下来的早产儿常伴有脑瘫、认知障碍、行为缺陷及运动障碍等后遗症，对家庭及社会造成极大影响。弥散张力成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一可用于研究白质纤维的无创技术，能够可视化白质结构，评估白质纤维髓鞘化程度，对WMI早产儿的早期诊断和早期干预具有重要意义。

1 早产儿脑白质损伤

1.1 病因及常见危险因素 早产儿WMI是由于脑供血障碍而引起的缺血性损伤，其损伤机制复杂。早产儿脑发育不成熟，脑室周围主要由终末血管供血，且血管的自我调节能力差，全身血流动力学瞬间变化可导致缺血或出血。此外，在胎龄24～32 周的早产儿脑内主要含有少突胶质前体细胞(oligodendrocytes precursor cells，OPCs)，其易受缺氧、缺血、感染及氧化应激等损害，致使神经纤维轴突断裂[1]。目前可引致WMI 的危险因素包括：小胎龄、胎儿宫内生长受限、肠外营养时间较长、坏死性小肠结肠炎、男婴、胎膜早破、低出生体质量、窒息、感染、动脉导管未闭、长时间机械通气、败血症等[2-5]。

1.2 病理类型 按神经病理学分类，早产儿WMI 主要包括脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)、脑室周围出血性梗死(periventricular hemorrhagic infarction，PHI)及晚期脑室扩张。目前PVL 包括囊肿形成的脑室周围白质深处的局灶性坏死和脑白质中更弥漫的非囊性成分[6]，其中囊性损伤最严重，现已少见[7]。囊性WMI或囊性PVL是指脑室周围白质中坏死和液化的区域，最终演变成多个囊肿，与脑瘫的发生密切相关；非囊性WMI 则主要以OPCs弥漫性丢失、轴突受损、星形型胶质细胞增生为特征[8]，与早产儿运动障碍及认知、行为缺陷等相关。早产儿脑白质以OPCs为主，因此WMI主要表现为弥漫性损伤。

1.3 临床表现 早产儿胎龄及出生体质量越小，越易发生WMI[9]，且大多会留有神经系统后遗症[10]。有研究显示，全球每年早产儿出生率超过10%[11]，小于32周早产儿的发生率也逐年增高，2008年达到1.1%[12]。随着新生儿重症监护技术不断提高，小于32周早产儿的存活率逐年增高，同时也增加了WMI和神经系统发育不良风险[2]。有研究表明神经系统发育不良的风险与胎龄成反比[13]。在胎龄小于32 周的早产儿中，存活者中有5%～15%出现不同程度脑瘫及感觉神经受损；高达25%～50%出现认知障碍、行为缺陷及社交困难等[14]。此外，出生体质量也是影响早产儿神经系统发育不良风险的主要因素，出生体质量小于1 500 g的早产儿颅内出血发生率达20%～25%，而出生体质量在500～750 g的早产儿颅内出血发生率更是高达45%[15]，约10% 的极低出生体重儿(very low birth weight，VLBW)出现脑瘫，50%出现认知和行为缺陷[16]。

1.4 临床诊治的局限性 因早产儿WMI缺乏特异的神经系统症状和体征，即使WMI 严重的早产儿，也可能只是出现反应差等非特异性表现，故难以与全身性原发疾病症状及体征鉴别。同时，目前对早产儿WMI的治疗尚无特异性的有效方法，因此早期识别早产儿WMI及早期判断WMI程度显得尤其重要。

2 传统影像学的缺陷与弥散张力成像检查优势

早产儿WMI缺乏特异的神经系统症状及体征，早期筛查主要依靠影像学、振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)等检查。新生儿颅脑彩超是筛查早产儿WMI的主要方法，检测囊性病变的灵敏度高，但对非囊性WMI的敏感度不高[17]。因早产儿WMI以非囊性病变为主，所以头颅彩超诊断的敏感度低。aEEG 可用于评价脑发育成熟度、判断脑损伤的严重程度，还可通过分析其背景活动及综合评分预测神经学预后。研究表明生后6 h 内aEEG 异常对诊断脑损伤具有很大意义，并可作为评判身进行预后的指标之一[18]，但易受自发脑电及外界干扰等。头颅MRI平扫对于检测更微小及非囊性病变优于头颅彩超[19]，但不能量化白质损伤程度[20]，有研究发现，头颅MRI平扫预测神经系统发育结果的能力有限，高达25%的MRI 结果正常的患者在随访过程中会出现中度或重度的发育迟缓[21]。弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)能够在组织学上或在头颅MRI 平扫基础上髓鞘形成之前对白质通路进行可视化和定量[17]，但在WMI形成囊腔空洞或瘢痕增生情况下，敏感度下降。目前已有相关研究表明DTI能够反映大脑发育过程中白质和灰质的微观结构变化，确定神经纤维束的分布和组织的各向异性特征[22]，评估白质纤维髓鞘化程度，对判断疾病轻重、评估预后有一定帮助。

3 弥散张力成像原理及其参数意义

3.1 原理和机制 DTI 是一种新的MRI 成像技术，在DWI 基础上，使用至少六个方向的磁梯度来探测不同方向上水分子的扩散[23]。扩散是分子由于热能而不断运动。在没有限制的环境下，水分子随机扩散，并在与其他粒子碰撞后改变方向。如果扩散受到物理边界的限制，扩散将受到限制，从而导致扩散变为非高斯[24-25]。例如，大脑中轴突、神经元细胞体、神经胶质细胞和大分子的存在构成了一种异质环境，阻碍并限制了扩散。在体外无限均匀的流体中，分子的扩散运动向各个方向运动的概率几乎是相同的，这称为弥散的各向同性；但在具有固定排列顺序的组织结构中，如神经纤维束，水分子在各个方向的扩散是不同的，由于轴突的结构和生理变化，水分子更多与白质纤维的长轴平行的方向弥散，而很少沿垂直于神经纤维束走行的方向进行扩散，这称为弥散的各向异性[26]。这种弥散各向异性是DTI识别不同部位脑白质的基础。脑白质联合纤维各向异性程度最高，其次为脑白质的投射纤维(内囊)，再次丘脑、脑灰质(尾状核)的各向异性程度最低[27]。

3.2 弥散张力成像相关参数及意义 DTI 常用的参数有各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)。FA指水分子弥散的各向异性程度，能够反映水分子弥散的方向性，定量评估脑白质纤维、髓鞘发育及损伤的情况。FA范围为0～1，接近0提示纤维束的细胞膜、髓鞘以及轴索发育不成熟或被破坏；FA 值接近1，提示具有良好完整性[28]，在白质通道中较高，在灰质中较低，脑脊液中接近为0[29]。ADC 指水分子平均弥散能力，与脑组织的细胞密度、髓鞘化程度及水分子含量相关，ADC值越高，组织内水分子弥散运动越强。DTI其他相关参量还有平均弥散率(mean diffusivity，MD)、轴向扩散张量(axial diffusion tensor，AD)、垂直扩散张量(radial diffusion tensor，RD)。

4 弥散张力成像的临床应用进展

4.1 DTI在婴儿脑发育中的应用 早产儿[30]和足月儿[31]在围产期DTI特征是MD、RD和AD降低，而脑白质中FA 升高。且早产儿随着日龄增加，FA 值逐渐增高，ADC值逐渐降低[32]。FA的增加发生在髓鞘形成之前，这在组织学上是明显的，且归因于伴随髓鞘形成前状态的白质结构的改变，包括轴突膜成熟和微管相关蛋白的增加，轴突口径的改变，以及少突胶质细胞数量的增加[33]。在此阶段，胼胝体压部和膝部的无髓但高度组织化的连合纤维的FA 值最高。另外，FA的增加还与髓鞘成熟有关，在足月前后内囊后肢的投射纤维中FA 值最高[34]。郭莉莉等[35]发现足月儿和早产儿脑内内囊后肢FA 值均高于前肢，胼胝体压部高于膝部，侧脑室后角旁白质高于前角，内囊和胼胝体高于侧脑室前角白质，说明白质的成熟遵循不同的时空模式，不同的纤维束在不同的时间以不同的速度成熟，从后到前和从中心到边缘的方向成熟[36-39]。此外，早产儿及足月儿DTI 的参数值存在明显差异，早产儿在半卵圆中心、额叶白质、胼胝体膝部等FA值明显低于足月儿，即使早产儿在胎龄得到纠正后FA 值仍低于足月儿，且胎龄越小，不成熟区域范围越大[40]。除了评估白质之外，对皮质灰质的DTI研究还发现，早产儿的皮质发育发生了变化。皮质成熟的特点是FA 和MD减少，反映树突分枝和突触形成增加[41-42]。与足月儿相比，纠正胎龄至足月的早产儿的FA 和MD 升高，表明该人群的皮质发育受损[43]。

4.2 DTI在脑白质损伤的应用 CHAU等[28]研究发现，在对157 名早产儿进行DTI 检查，48 例(30%)发生了脑白质损伤，脑白质损伤的程度越重，基底节和脑白质区域FA值越低。与常规MRI检查结果正常的早产儿相比，脑白质损伤的早产儿表现出白质FA 降低，MD 和RD 增加[44]。另外发生WMI 的VLBW 患儿(纠正胎龄至足月)在胼胝体、内囊后肢、大脑脚、皮质脊髓束区域的FA 值明显低于正常足月儿[45]。王雪源等[46]对早产儿缺氧缺血性脑损伤(hypioxic-ische-mic brain injury，HIBD)纠正胎龄至7～8个月时进行DTI测量及预后评估，发现内囊后肢、胼胝体压部、额叶白质、顶叶白质、枕叶白质的FA 值预后较好的比预后较差的高，内囊后肢FA 值对HIBD患儿的预后判断的诊断效能最高，灵敏度为90.6%，特异度为100%。另外，FA 值的高灵敏度及特异度可弥补缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)损伤后亚急性期ADC 的“假正常化”。WARD 等[47]对20 名HIE 新生儿(初查时间0～3周)进行DTI检查，发现初查时间在第2～3 周的重度HIE 患儿内囊后肢及额、枕叶深部白质的ADC 值较初查时间在第1 周内者高，但FA 值却持续降低。因此，在亚急性期FA 值较ADC 值更能准确反映病情。除了FA 值可评估预后外，ADC 值也被运用于HIE结局及早期神经系统预后预测。BRISSAUD等[48]发现内囊后肢ADC 平均值低于0.8×10-3mm2/s 的HIE患儿会遗留严重的神经系统后遗症甚至死亡。因此，WMI程度和神经系统不良结局在一定程度上可通过DTI表现出来。

5 展望

DTI 能够反映大脑发育过程中白质微观结构变化，确定神经纤维束的分布[22]，评估白质纤维髓鞘化程度。因其具有无辐射、可视化、可量化以及非侵入性检测白质纤维结构的特点，有望被应用于科研和临床评估脑发育情况及WMI 疾病等更多领域。目前局限性有：(1) DTI对于早产儿脑发育及WMI的探索尚缺乏大样本、多中心、长时间随访的研究数据，同时早产儿脑发育及WMI 的标准MRI 图谱尚未建立完善；(2)它只能描绘体素中的单个纤维群，无法在存在交叉纤维的情况下恰当地表示组织的微观结构，并且DTI 衍生的测量方法缺乏组织特异性，因为这些测量方法可能会受到多种微观结构特征的影响。此外，在受限的环境中，扩散不再是高斯，张量模型偏离信号。因此对于复杂脑白质结构的研究，DTI受到一定程度的限制。